替莫唑胺和类似物的合成制造技术

本发明专利技术涉及用于合成替莫唑胺抗癌化合物和类似物的新方法和可用于该新方法的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于合成替莫唑胺(Temozolomide)抗癌化合物和类似物的新方法和可用于该新方法的中间体。
技术介绍
替莫唑胺，3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并-1，2，3，5-四嗪-4(3H)-酮，是已知的抗癌药；参见例如Stevens等，J.Med.Chem.1984，27，196-201和Wang等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688。其具有通式 在美国专利号5,260,291(Lunt等)中描述了该化合物以及具有大致类似活性的化合物，例如在3-位的高级烷基类似物。通过描述于J.Med.Chem.1984，27，196-201中的方法合成I可以简单地描述如下虽然作者提到异氰酸甲酯到通式(B)化合物的环加成作用可以经由两种不同的中间体进行方案I 在该方法中，5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)被转化为5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)，其然后与异氰酸甲酯在二氯甲烷中环化，高产率地得到临床级替莫唑胺。然而，该方法要求分离不稳定的和潜在危险的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)。此外，异氰酸甲酯是处理和运输困难的试剂，特别是在工业规模，并且实际上在工业制造中是尽量避免的。此外，异氰酸甲酯的环加成作用需要很长的反应时间J.Med.Chem.1984，27，196-201中的表I建议20天。通过描述于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688中的二步方法生产I提供低的从5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)的总产率低于20％(未优化的-经由5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)为大约17％和经由5-氨基-N1-(乙氧基羰基甲基)-1H-咪唑-1，4-二碳酰胺(C)为大约15％)方案II 此外，不稳定的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)仍然必须在将其用作中间体的该方法的支线中分离。因此，存在对这样一种合成方法的需要，其特别是在工业规模上更方便并且提供良好的临床级替莫唑胺的产率，或者改进用于上述方法的中间体的制备或者使用。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案提供用于制备以下通式的替莫唑胺和其低级烷基类似物的方法 其中R是碳原子数为1到6的烷基基团，该方法包括(a)将以下通式的化合物重氮化 其中R如以上定义；和Pg”是易于通过水解或者氢解除去的二价保护基；或者两个易于通过水解或者氢解除去的单价保护基Pg；或者易于通过水解或者氢解除去的大的单价保护基Pg以及氢原子；和然后(b)将得到的以下通式的化合物 其中Pg”如以上定义，进行水解或者氢解。步骤(a)优选在具有亚硝酸源的含水有机溶液中、尤其是在有机酸例如低级链烷酸、特别是乙酸的水溶液中进行。可以存在与水可混溶的溶剂例如低级链烷醇、THF和DMF。亚硝酸源优选是无机的，例如亚硝酸的碱金属盐、最优选亚硝酸钠。所述反应优选在有利于正确的环化方向的试剂例如LiCl存在下进行。步骤(b)优选通过用强无机酸例如浓HCl或者HBr、或者HClO4、CF3SO3H、或者MeSO3H、或者特别是浓硫酸于例如-20到50℃的中等温度进行水解来进行。在尤其优选的实施方案中，易除去的保护基是1，1-二甲基乙基基团(叔丁基)以及氢原子。其体积也有利于正确的环化方向。本专利技术也提供可用于制备替莫唑胺的新中间体，尤其是通式II、III、VI、V和VI的化合物和其盐 Pg″N.CO.C(NOH).CN IV，Pg″N.CO.CH(NH2).CN V，和Pg″N.CO.CH(NAr).CN VI，其中Pg”是如以上定义的保护基，特别是这样的化合物，其中Pg”是1，1-二甲基乙基基团以及氢原子，Ar是芳基亚甲基基团，和R是如以上定义的低级烷基基团，特别是甲基。特别优选的芳基亚甲基基团是二苯基亚甲基基团；优选的通式II和III化合物包括以下通式的化合物 和 优选实施方案的详细说明值得注意的是，以上通式II化合物的环化，其中Pg”是单价保护基Pg以及氢原子，理论上也可能在氨基甲酰基基团的氮原子进行，并且产生不希望的氮杂次黄嘌呤衍生物。大的保护基Pg的存在促进希望的环化，生成替莫唑胺的咪唑并-1，2，3，5-四嗪环。反应介质中LiCl的存在在促进希望的环化方面也具有有利的效果。通过利用二价保护基或者两个单价保护基完成封闭氮原子也保证环化在希望的方向中进行。1，1-二甲基乙基基团原来被称为叔丁基，有时缩写成t-Bu，在此该名称在某些通式中和在反应流程和实施例中的不完全的俗名中仍然使用(为了方便起见和特别是为了简洁)。烷基基团R优选是无支链的烷基基团，尤其是碳原子数为1到4的烷基基团，优选1-丁基、1-丙基、乙基或者特别是甲基。当R是甲基时，通式I的产品是替莫唑胺本身。本专利技术方法尤其优选的实施方案是示于以下的方案，该方案更普通的形式描述于其后方案III 在该方法的第一步中，乙腈3与异氰酸酯PgNCO反应，其中Pg是如以上定义的单价保护基，产生乙酰胺4。该反应方便地在碱和惰性有机溶剂存在下、在惰性气氛例如氮气下和于环境温度或者降低的温度例如环境温度到-100℃、优选环境温度到-10℃下进行。所述碱优选具有通式PgOM，其中M是碱金属；其它可以使用的碱包括叔胺例如三乙胺和乙基二异丙基胺，碱金属氢化物例如氢化钠和氢化钾和碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾。所述有机溶剂优选是二氯甲烷；然而，其它可以使用的溶剂包括醚例如甲基叔丁基醚、二乙醚、THF和二氧六环、甲基氰、乙酸乙酯和烃例如甲苯、己烷和庚烷。保护基Pg优选是大的烷基基团，例如在具有自由价的碳原子处强烈支化的烷基基团，特别是1，1-二甲基乙基基团。其它可能的单价保护基，其中一些可以通过水解除去，而其它可以通过氢化除去，包括苄基(或者苯基甲基)、特别是两个苄基基团，三苯甲基、苄氧基羰基和9-芴基。可以使用的二价保护基包括亚苄基(或者苯基亚甲基)和9-亚芴基。适合的氨基-保护基的其他例子，以及其应用和去除，示于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Greene和Peter Wuts，John Wiley & Sons，New York，New York，再版(1991)。二价保护基Pg”或者两个单价保护基Pg2可以通过类似的反应引入，其中t-BuNCO被通式Pg”N.CO.Cl的化合物替代，其中Pg”是二价保护基或者两个单价保护基Pg；该反应也在基本上如上所述的碱和惰性有机溶剂存在下进行。通式Pg”N.CO.Cl的化合物可以通过通式Pg”NH的亚胺或者胺与光气反应制备。在该方法第二个步骤中，将乙酰胺4水解除去亚胺型氮上的二苯基亚甲基基团(基团Ar的一个例子)，优选使用在含水或者含水-有机系统中的弱酸，特别是在惰性有机溶剂例如乙酸乙酯中的温和的无机酸(例如稀释的无机酸，例如1N盐酸、氢溴酸或者硫酸)；产品是乙酰胺5，其为酸加成盐例如盐酸盐、氢溴化物或者硫酸盐。该水解方便地在0℃到中等高温、例如100℃下、特别是环境温度直至70℃的温度下进行。在该方法第三个步骤中，将乙酰胺5的盐，例如盐酸盐与尿素衍生物7或者与其类似物(其中每个甲基已经被基团R取代，其中两个基团R是相同的和每个基团R如本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备以下通式化合物的方法：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ是碳原子数为１到６的烷基基团，　　　　该方法包括：　　　　（ａ）将以下通式化合物重氮化：　　　　＊＊＊　　Ⅱ．　　　　其中Ｒ的定义如上；和　　　　Ｐｇ”是易于通过水解或者氢解除去的二价保护基；或者两个易于通过水解或者氢解除去的单价保护基Ｐｇ；或者易于通过水解或者氢解除去的大的单价保护基Ｐｇ以及氢原子；　　　　和其后　　　　（ｂ）将得到的以下通式化合物水解：　　　　＊＊＊　　Ⅲ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭盛骏，JL马斯，侯镇东，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]