醇的甲氨酰化方法技术

本发明专利技术包括在甲磺酸存在下用氰酸钠进行醇的甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。这种方法适用于包含醇部分和碱部分的一种分子或者包含醇部分和烃硫基部分的一种分子进行甲氨酰化，例如抗病毒剂Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ的烃硫基醇前体的甲氨酰化。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术包括在甲磺酸存在下用氰酸钠使醇进行甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子和/或既包含醇部分又包含烃硫基(sulfenyl)部分的分子进行甲氨酰化，这样的分子例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体。
技术介绍
称为Capravirine的非核苷逆转录酶抑制剂的合成路线可以是利用氯磺酰异氰酸酯(CSI)使前末端基(penuitimate)Capravirine烃硫基醇转化为相应的氨基甲酸酯，Capravirine。CSI在所需的条件下甲氨酰化醇的产率高，但由于其与水的反应性强而有特殊的装运和处理要求。另外，已商品化的CSI只有两种来源，都不是美国国内生产的。这些因素，又考虑到安全问题，因而不希望将CSI用作醇转化为氨基甲酸酯的反应剂。醇的甲氨酰化长期使用的方法是利用氰酸钠在三氟乙酸和惰性溶剂存在下进行反应。该方法可用各种醇达到高产率，但不是所有的醇均如此。该合成过程中是通过氰酸钠与酸反应就地产生氰酸。在该方法广泛引用的文献B.Loev和M.Kormendy(J.Org.Chem.，1963；283421)中阐述了必须使用三氟乙酸(TFA)而不用其它的酸，才能得到高产率的氨基甲酸酯。该文献中举例说，用甲磺酸代替三氟乙酸，甲氨酰化的产率就下降到极少量的水平。现需要有一种方法使还包含碱部分和/或烃硫基部分的分子中的醇部分进行甲氨酰化，如Capravirine，并使用三氟乙酸以外的一种酸。专利技术概述本专利技术包括一种在甲磺酸存在下用氰酸钠使醇进行甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子，例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基(sulfenyl)醇母体，进行甲氨酰化，Capravirine包含吡啶基和咪唑基部分。该方法也适用于一种既包含醇部分又包含烃硫基部分的分子，例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基(sulfenyl)醇母体，进行甲氨酰化。在一个实施方式中，该方法包括在无水条件下在甲磺酸存在下使醇与氰酸钠接触。在另一个实施方式中，该方法使还包含氮杂环、烃硫基部分、或这两者的分子中的醇部分甲氨酰化，该方法包括在甲磺酸存在下使该分子与氰酸钠接触。在又一个实施方式中，该方法使Capravirine烃硫基醇甲氨酰化，该方法包括在甲磺酸存在下使Capravirine烃硫基醇与氰酸钠接触。这些反应每一种均可在无水条件下进行，优选在惰性溶剂如乙腈中进行。该方法也可以包括抑制反应和收集或纯化所得的氨基甲酸酯。本专利技术也包括一种在乙酸、硫酸、或它们的混合物的存在下用氰酸钠、氰酸钾、氰酸铯、或它们的混合物使醇进行甲氨酰化的方法。该反应可在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子进行甲氨酰化。该方法也适用于一种既包含醇部分又包含烃硫基部分的分子进行甲氨酰化。专利技术详述定义这里所用的术语“无水”是指反应混合物是很干燥的，通常是小于约1wt％的水，优选小于约0.7wt％的水，更优选小于约0.5wt％的水，或者，优选的是无水。按照本专利技术，适用于实施本专利技术的无水条件可以通过本领域技术人员已知的测量方法得到。优选将原料醇用已知的干燥方法使其干燥至含水量约0.2wt％。通常，可使用现成可买到的试剂级溶剂(如乙腈)和酸(如甲磺酸)，不用进行干燥。这些市场上可买到溶剂和酸基本上都是无水的。这里所用的术语“碱”是指一大类化合物中的任何一种具有一种或多种如下性能的化合物，如苦味、其溶液的手感滑润、能使石蕊试纸变兰和引起其它指示剂发生表征性颜色、或能与(中和)酸反应形成盐。这样的碱包括Lowry-Bronsted碱和Lewis碱。Lowry-Bronsted碱是指能与质子(氢离子)结合形成新化合物的任何一种分子或离子物质。Lewis碱是指能提供一对与Lewis酸共价键合的电子的任一物质。这里所用的″碱部分″是碱性化合物的一个片段，如果该片段是化合物本身，则就是一种碱。包括碱部分的化合物的一个片段，如果该片段是化合物本身，则就是一种碱。包括碱部分的化合物就是碱。碱和碱部分包括含氮杂环。这里所用的“氮杂环”是指一包括氮原子的含碳的闭环结构。氮杂环的例子包括吡咯(唑)、2H-吡咯、3H-吡咯、吡唑(1，2-二唑)、咪唑、2H-咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑(1，3，4-噁二唑)、1，2，5-噁二唑(呋咱)、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、3H-1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、5H-1，2，5-噁噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、s-三嗪(1，3，5-三嗪)、as-三嗪(1，2，4-三嗪)、v-三嗪(1，2，3-三嗪)，4H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、1，4-噁嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、邻-异噁嗪、对-异唑嗪、1，2，5-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻唑、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、吗啉(四氢-对-异噁嗪)、吖庚因(azepine)、1，2，4-aiazepine、吲哚、3H-吲哚(假吲哚(indolenine))、1H-异吲哚、环戊醛(cyclopental)吡啶、吡喃并-吡咯、吲唑、吲噁嗪(苯并异噁唑)、苯并噁唑、蒽偶酰(anthranil)、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并-吡啶、吡啶并-吡啶、吡啶并-吡啶、2H-1，3-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪、1H-2，3-苯并噁嗪、4H-3，1-苯并噁嗪、2H-1，2-苯并噁嗪、4H-1，4-苯并噁嗪、咔唑、吖啶、喹喔啉、嘌呤、等等。这里所用的″烃硫基基团″、″烃硫基部分″、或″烃硫基(sulfenyl)″是指含有结构为RS-的基团的化合物，其中R是有机部分但不是氢。烃硫基基团包括硫化物(硫醚)。这里所用的“硫化物”或“硫醚”是指包括结构RSR′的化合物或RSR′基团，其中R和R′每个都是有机部分但不是氢。这里所用的术语″Capravirine烃硫基醇″是指由下式结构代表的化合物 这里所用的术语“Capravirine”是指由下式结构代表的化合物 这里用来修饰本专利技术方法中所用的一种组分的量、几种组分的比例、或温度的术语“约”是指在数量上发生的变化，例如，在客观实践中做成反应混合物所用的一般的称重、测量、液体处理、干燥、或温度控制方法可发生的数量变化；在这些方法中由于无意中发生的错误可发生的数量变化；用于实施本专利技术方法的制造过程、原料、或组分纯度的差别可发生的数量变化，等等。在权利要求书中，不管是否用“约”均与所述的数量相同。本专利技术包括一种。在一个实施方案中，本方法是采用无水条件和甲磺酸将醇用氰酸钠来进行甲氨酰化。优选的是，该醇是也包括碱基团的分子的一部分。还优选该醇是包括含氮杂环、烃硫基基团、或这两者的分子的一部分。甲氨酰化反应的优选产物是具有从原来的醇衍生的另外一种结构的氨基甲酸酯。在一个优选的实施方案中，该醇是抗病毒剂Capravirin本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醇甲氨酰化的方法，包括：在无水条件下在甲磺酸存在下使醇与氰酸钠接触。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯E埃利斯，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]