酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的酰化的二氢化茚基胺，其中Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［４］具有说明书中给出的含义，Ａ是ＣＨ＃－［２］ＣＨＯＨ或ＣＨ－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］－烷基），Ｂ是ＣＨ＃－［２］或ＣＨ－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］－烷基），Ｒ＃＋［５］是可能被说明书中列出的取代基取代的芳基或杂芳基。这些化合物可用于增量调节内皮一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ），因此可用于生产用于治疗心血管疾病、稳定或不稳定型心绞痛、冠心病、重症心绞痛、急性冠状动脉综合征、心衰、心肌梗塞、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、ＰＴＣＡ后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差或学习能力低下或用于降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺和/或其可药用盐及其作为药物试剂的用途，其中R1至R5以及A和B的定义在下文中给出。 内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于一组由三种同功酶组成的组，这些酶通过氧化精氨酸产生一氧化氮(NO)。内皮释放的NO在许多关键性的心血管机理中是至关重要的。它具有扩血管作用并能抑制血小板的聚集、白细胞向内皮的粘附以及内膜平滑肌细胞的增殖。内皮NO合酶可在转录和转录后的水平下进行生理和病理调节。已经存在于内皮中的酶可以通过特定氨基酸的磷酸化作用、以及通过与特定蛋白质的直接相互作用而发生钙依赖性和不依赖钙的激活。释放NO的刺激物(通常是短暂的)为细胞外精氨酸、17β-雌激素以及通过血流(剪切应力)施加于内皮腔表面上的机械刺激。后者还导致在转录水平下的对eNOS的调节。因此，例如，Sessa等人(Circ.Research74(1994)349-353)得以借助运动锻炼和伴随此增加的剪切应力来实现eNOS的显著增加。目前还没有明确地证明在转录后水平下的调节是否是与体内有关。因此，例如，大剂量的施用精氨酸仅仅会使冠心病患者的内皮依赖性血管舒张得到短暂的改善。另一方面，eNOS蛋白增量调节的重要性已在科学上得到了证实。因此，人们发现HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的保护性质除了归因于降脂作用外，还可以部分地归因于eNOS体内表达的增加(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880-8885)。另外已知在eNOS基因5′-旁侧区(“eNOS启动子”)中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录率的降低与日本人口中冠状动脉痉挛危险性的增加有关(Nakayama等人，Circulation 99(1999)2864-2870)。因此现在的假设是，在大量的疾病、特别是心血管疾病中，eNOS调节的转录和转录后机理被严重干扰了。即使在多种心血管疾病的早期，血管内皮层中的这种类型的机能障碍也可能导致生理活性NO的不足，这表现为可检测到的病生理和形态学改变形式的疾病的发展。因此，在早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤，例如低密度脂蛋白的氧化、血管内膜中单核细胞的募集和沉积以及内膜细胞的增殖，由于内皮NO释放的减少而被加速。动脉粥样硬化形成的后果是在血管的内侧形成斑块，其反过来又可以通过剪切应力的降低而导致内皮NO释放的进一步下降和病状的进一步恶化。由于内皮NO还是一种血管扩张剂，它的降低还经常会导致高血压，后者作为独立的危险因素可导致进一步的器官损坏。因此，治疗这些病症的目标必须是通过增加内皮NO的表达来阻断这一连串的事件。可在体外在预先损伤的血管中导致NO合酶过度表达的基因转移实验确实能够阻止所述病症的发展，并因此证实了该方法的正确性(Varenne等人，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。在文献中公开了某些低分子量的化合物，它们在细胞培养中可以对eNOS的转录和表达产生直接影响。然而，已经提及的他汀类是迄今为止唯一能够作为一种副作用而使eNOS在体内增加的物质。然而考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上没有问题的剂量下，这种效果能到什么程度。Liao等人在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保护rhoGTPase抑制剂和可以影响肌动蛋白细胞骨架结构的物质用于增加内皮细胞中的eNOS和用于治疗各种病症例如中风或肺动脉高血压的用途，然而，该专利中没有指明实现这一目的的具体方式。因此，非常需要一种能够增量调节内皮细胞中的eNOS表达的化合物。本专利技术的目的在于提供显示这种能力的化合物。通过通式(I)的酰化的二氢化茚基胺、其任何立体异构体形式或其任意比例的混合物或其可药用盐达到了该目的。 在上式中，R1和R4彼此独立地选自H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取采基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；R2和R3彼此独立地选自H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；A选自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；B选自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；R5是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基卤素；拟卤素；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式（Ⅰ）的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］彼此独立地选自：Ｈ；未取代的和至少单取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基，其取代基选自Ｆ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）巯基、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［６］、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基和ＣＦ↓［３］；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基和ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［９］ＣＯ；ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；ＣＯＯＲ↑［１２］；ＣＦ↓［３］；卤素；拟卤素；ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］；ＯＲ↑［１５］；Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１６］；ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］；和ＮＯ↓［２］；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此独立地选自：Ｈ；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，其取代基选自ＯＨ、苯基和杂芳基；ＯＨ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基；苯氧基；Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１９］；ＣＦ↓［３］；ＣＮ；ＮＯ↓［２］；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）氨基；二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－ＣＯＮＨ－；未取代的和至少单取代的苯基－ＣＯＮＨ－和苯基－ＳＯ↓［２］－Ｏ－，其取代基选自卤素、拟卤素、ＣＨ↓［３］和甲氧基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）ＳＯ↓［２］－Ｏ－；未取代的和至少单取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）ＣＯ，其取代基选自Ｆ、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基）氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基－ＣＯ，其苯基部分可以被一个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；　　　　Ａ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨＯＨ和ＣＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基）；　　　　Ｂ选自ＣＨ↓［２］和ＣＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基）；　　　　Ｒ↑［５］是Ａｒ或Ｈｅｔａｒ基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；ＮＨ↓［２］；未取代的和至少单取代的Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H斯特罗贝尔，P沃尔法特，A沙法洛娃，A沃尔泽，铃木照，RM达拉尼普拉加达，K舍纳芬格，
申请(专利权)人：安万特医药德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]