本发明专利技术提供特定的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗人类和动物疾病中的应用。本发明专利技术的化合物可用作高级糖基化终产物受体（ＲＡＧＥ）与其配体如高级糖基化终产物（ＡＧＥｓ）、Ｓ１００／钙粒蛋白／ＥＮ－ＲＡＧＥ、β－淀粉样蛋白和两性素的相互作用的调制剂，用于处理、治疗、控制由ＲＡＧＥ引起的人类疾病或作为其辅助治疗。这样的疾病或疾病状态包括急性和慢性炎症，糖尿病晚期并发症发作如血管通透性增加、肾病、动脉硬化症、和视网膜病，阿尔茨海默氏病的发展、勃起功能障碍、和肿瘤侵袭和／或肿瘤转移。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为高级糖基化终产物受体(RAGE)的调制剂，及该受体与其配体如高级糖基化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白和两性素(amphoterin)的相互作用的调制剂，用以处理、治疗、控制由RAGE引起的疾病或作为该疾病的辅助治疗的化合物。
技术介绍
用醛糖培育蛋白质或类脂导致蛋白质氨基的非酶促糖基化和氧化，形成Amadori加合物。随时间推移，该加合物发生另外的重排、脱水和与其它蛋白质交联，形成称为高级糖基化终产物(AGEs)的复合物。促进AGEs形成的因素包括蛋白质转换延迟(例如，淀粉样变性中那样)，赖氨酸含量高的大分子的累积，以及高血糖值(例如，糖尿病中那样)(Hori等，J.Biol.Chem.27025752-761，(1995))。AGEs牵涉到多种病症，包括与糖尿病和自然老化关联的并发症。AGEs与微脉管系统的内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、膜细胞(mesengial cell)、和神经元的细胞表面受体具有特异和可饱和的结合。高级糖基化终产物受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白总科的一个成员。RAGE的细胞外(N-末端)区包括三个免疫球蛋白型区域，一个V(可变)型区，后面是两个C型(恒定)区(Neeper等，J.Biol.Chem.26714998-15004(1992))。跟随细胞外区的是一个单一的跨膜的跨越区(spanning domain)，和一个短的强电荷细胞溶质尾巴。N-末端、细胞外区可以通过RAGE的蛋白质水解生成由V和C区构成的可溶RAGE(sRAGE)来加以分离。RAGE在大多数组织中表达，特别是在胚胎形成时的皮层神经元中发现(Hori等，J.Biol.Chem.27025752-761(1995))。在老化的组织(Schleicher等，J.Clin.Invest.99(3)457-468(1997))、糖尿病患者的视网膜、脉管系统和肾(Schmidt等，Nature Med.11002-1004(1995))中还发现了增长量的RAGE。活化不同的组织和器官中的RAGE会导致大量病理生理结果。RAGE牵涉到多种病症，包括急性和慢性炎症(Hofmann等，Cell 97889-901(1999))、糖尿病晚期并发症如血管通透性增加的发作(Wautier等，J.Clin.Invest.97238-243(1995))、肾病(Teillet等，J.Am.Soc.Nephrol.111488-1497(2000))、动脉硬化症(Vlassara等，The Finish Medical Society DUODECIM，Ann.Med.28419-426(1996))、和视网膜病(Hammes等，Diabetologia 42603-607(1999))。RAGE还牵涉到阿尔茨海默氏病(Yan等，Nature382685-691，(1996))、勃起功能障碍、和肿瘤侵袭和肿瘤转移(Taguchi等，Nature 405354-357，(2000))。除AGEs外，其它化合物也可以与RAGE结合并对其进行调节。在正常发展中，RAGE与两性素相互作用，这是一种介导培养的胚胎神经元中长出神经突的多肽(Hori等，1995)。RAGE还发现与EN-RAGE相互作用，这是一种与钙粒蛋白基本类似的蛋白质(Hofmann等，Cell97889-901(1999))。RAGE还发现与β-淀粉状蛋白相互作用(Yan等，Nature 389589-595，(1997)；Yan等，Nature 382685-691(1996)；Yan等，Proc.Natl.Acad.Sci.，945296-5301(1997))。象AGEs、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白、CML(Nε-羧甲基赖氨酸)和两性素这样的配体与RAGE结合已证明会改变多种基因的表达。例如，在多种细胞类型中，RAGE与其配体的相互作用产生氧化应力，从而导致自由基敏感的转录因子NF-κB的活化，以及NF-κB调节的基因如细胞因子IL-1β、TNF-α等的活化。此外，若干其它的调节路径，如涉及p21ras、MAP激酶、ERK1和ERK2的那些业已证明通过AGEs和其它配体与RAGE的结合活化。事实上，RAGE自身的转录至少部分由NF-κB调节。因此，通过由配体结合引发的正反馈回路为上升的且经常是有害的螺旋提供了能源。因此，拮抗生理配体与RAGE的结合是我们的下调病理生理变化的目标，这些病理生理变化由对RAGE来说过多的AGEs和其它配体浓度引起。因此，需要开发能够拮抗生理配体与RAGE受体结合的化合物。专利技术概述本专利技术提供特定的取代的苯并咪唑化合物。本专利技术的实施方案提供下述式(I)的化合物；其制备方法；含有该化合物的药物组合物；及其在治疗人或动物病症中的使用方法。本专利技术的化合物作为高级糖基化终产物受体(RAGE)与其配体如高级糖基化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白和两性素的相互作用的调制剂是有用的。该化合物可用于多种应用场合，包括处理、治疗、控制由RAGE引起的人类疾病和/或作为该疾病的辅助治疗。这样的疾病或疾病状态包括急性和慢性炎症，糖尿病晚期并发症如血管通透性增加的发作、肾病、动脉硬化症、和视网膜病，阿尔茨海默氏病的发展、勃起功能障碍、和肿瘤侵袭和肿瘤转移。本专利技术的详细说明第一方面，本专利技术提供特定的取代的苯并咪唑化合物。这样的化合物可用于调节、优选抑制RAGE与其生理配体的相互作用，如下面将详细说明的。第二方面，本专利技术提供式(I)的化合物、其可药用盐、溶剂化物或前药 其中m为0-3的整数；n为0-3的整数；R1包括芳基；R2包括a)式-N(R9R10)、-NHC(O)R9、或-NHC(O)OR9的基团；b)式-OR9的基团；c)式-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHR9、或-SO2N(R9R10)的基团；其中R9和R10独立地包括1)-H；2)-芳基；3)基团，包括a)-C1-6烷基；b)-C1-6烷基芳基； e)-芳基；f)-C1-6烷基；或g)-C1-6烷基芳基；R3和R4独立地包括a)H；b)-芳基；c)-C1-6烷基；d)-C1-6烷基芳基；或e)-C1-6烷氧基芳基；R5、R6、R7和R8独立地包括a)-H；b)-C1-6烷基；c)-芳基；d)-C1-6烷基芳基；e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；g)-C(O)-NH-C1-6烷基；h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；i)-SO2-C1-6烷基；j)-SO2-C1-6烷基芳基；k)-SO2-芳基；l)-SO2-NH-C1-6烷基；m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；n)-C(O)-C1-6烷基；o)-C(O)-C1-6烷基芳基；p)-Y-C1-6烷基；q)-Y-芳基；r)-Y-C1-6烷基芳基；s)-Y-C1-6亚烷基-NR13R14；或t)-Y-C1-6亚烷基-W-R15；其中Y和W独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｍ为０－３的整数； ｎ为０－３的整数； Ｒ↓［１］包括芳基； Ｒ↓［２］包括 ａ）式－Ｎ（Ｒ↓［９］Ｒ↓［１０］）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［９］、或－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↓［９］的基团； ｂ）式－ＯＲ↓［９］的基团； ｃ）式－ＳＲ↓［９］、－ＳＯＲ↓［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［９］、或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［９］Ｒ↓［１０］）的基团； 其中Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地包括 １）－Ｈ； ２）－芳基； ３）基团，包括 ａ）－Ｃ↓［１－６］烷基； ｃ）－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｄ）＊＊＊； ｅ）－芳基； ｆ）－Ｃ↓［１－６］烷基；或 ｇ）－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地包括： ａ）Ｈ； ｂ）－芳基； ｃ）－Ｃ↓［１－６］烷基； ｄ）－Ｃ↓［１－６］烷基芳基；或 ｅ）－Ｃ↓［１－６］烷氧基芳基； Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地包括 ａ）－Ｈ； ｂ）－Ｃ↓［１－６］烷基； ｃ）－芳基； ｄ）－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基； ｆ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基； ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｉ）－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基； ｊ）－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｋ）－ＳＯ↓［２］－芳基； ｌ）－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基； ｍ）－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｎ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基； ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｐ）－Ｙ－Ｃ↓［１－６］烷基； ｑ）－Ｙ－芳基； ｒ）－Ｙ－Ｃ↓［１－６］烷基芳基； ｓ）－Ｙ－Ｃ↓［１－６］亚烷基－ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］；或 ｔ）－Ｙ－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｗ－Ｒ↓［１５］； 其中Ｙ和Ｗ独立地包括－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯＮ（Ｈ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米亚丽，拉梅什高伯拉斯瓦米，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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