降低脂质的联苯基甲酰胺制造技术

本申请公开了式（Ⅰ）的联苯基甲酰胺化合物、制备该类化合物的方法、包含所说化合物的药物组合物以及所说的化合物用作治疗高脂血症、肥胖和Ⅱ型糖尿病的药物的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有载脂蛋白B抑制活性并同时具有降低脂质的活性的新型联苯基甲酰胺化合物。本专利技术还涉及制备该类化合物的方法、包含所说化合物的药物组合物以及所说化合物作为治疗高脂血症、肥胖和II型糖尿病的药物的应用。肥胖是造成许多严重的健康问题如成人发作的糖尿病和心脏病的原因。此外，减肥困扰着越来越多的人群。现在广泛地认识到了血胆固醇过多和早期动脉粥样硬化和/或心血管疾病之间的因果关系，其中所说的血胆固醇过多特别是与低密度脂蛋白(在下文中被称为LDL)和极低密度脂蛋白(在下文中被称为VLDL)的血浆浓度增加有关。但是，目前仅有有限的药物可用于高脂血症的治疗。主要用于控制高血脂的药物包括胆汁酸螯合剂树脂如消胆胺和降胆宁、fibricacid衍生物如苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特、环丙贝特和吉非贝特、烟酸和胆固醇合成抑制剂如HMG辅酶A还原酶抑制剂。胆汁酸螯合剂树脂的主要缺点在于给药不便(被分散到水或桔子汁中的颗粒形式)和较多的副作用(胃肠不适和便秘)。Fibric acid衍生物可诱发LDL胆固醇中等程度的下降(下降5至25％)(高甘油三酯血症患者除外，其开始较低的水平倾向于增加)并且，虽然其通常可以被良好的耐受，但是患者也会出现副作用，包括华法令(warfarine)效力加强、瘙痒、疲劳、头痛、嗜眠、痛苦的可逆性疾病和大量肌肉组僵硬、阳痿和肾功能损伤。烟酸是一种有效降低脂质的物质，其可使LDL胆固醇降低15至40％(当与胆汁酸螯合剂树脂合用时甚至可使其降低45至60％)，但是与药物相关的血管舒张作用有关的令人讨厌的副反应的发生率高，如头痛、面红、心悸、心动过速和偶发性昏厥、以及其它副作用如胃肠不适、高尿酸血症和葡萄糖耐受性受损。在HMG辅酶A还原酶抑制剂中，洛伐他汀和辛伐它汀都是包含内酯环的无活性的前体药物，其在肝中被水解成相应的活性羟基酸衍生物。其可将LDL胆固醇减少35至45％，其一般可被良好的耐受，副反应的发生率低。但是，仍然需要一些具有改善的功效和/或通过除上述药物作用机理外的其它作用机理起效的新型降脂质物质。血浆脂蛋白是由脂质(胆固醇、甘油三酯、磷脂)和载脂蛋白形成的高分子量的水溶性络合物。已经根据其密度(其是通过例如超速离心来进行测定的)对都具有其肝和/或小肠起源的在脂质比例和载脂蛋白类型上有差异的五种主要类别的脂蛋白进行了定义。它们包括LDL、VLDL、中密度脂蛋白(在下文中被称为I DL)、高密度脂蛋白(在下文中被称为HDL)和乳糜微粒。已经鉴定出十种主要的人血浆载脂蛋白。VLDL是由肝分泌的并包含载脂蛋白B(在下文中被称为Apo-B)，其可降解为承担着60至70％的总血清胆固醇转运任务的LDL。Apo-B还是LDL的主要蛋白组分。由于合成增加或代谢下降而导致的血清中LDL-胆固醇的增加与动脉粥样硬化有因果关系。相反，包含载脂蛋白Al的高密度脂蛋白(在下文中被称为HDL)具有保护作用并且与冠状动脉心脏病的危险反相相关。因此，HDL/LDL比例是一种评估个体血浆脂质特性致动脉粥样硬化性的方便的方法。载脂蛋白(apo)的两种异构体apo B-48和apo B-100在人脂蛋白代谢中是重要的蛋白。Apo B-48，这样对其进行命名是因为在十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上似乎为apo B-100的大小的约48％，其是由人的小肠合成的。Apo B-48对于乳糜微粒的装配而言是必需的，因此在饮食脂肪物质的小肠吸收中具有专性作用。VLDL的合成和分泌需要在人肝脏中产生的Apo B-100。包含约2/3人血浆胆固醇的LDL是VLDL的代谢产物。Apo B-100事实上是LDL唯一的蛋白组分。认为血浆中apo B-100和LDL胆固醇浓度升高是形成动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的危险因素。许多遗传性和获得性疾病可以导致高脂血症。它们可以被分成原发和继发性高脂血状态。继发性高脂血症最常见的原因是糖尿病、酒精滥用、药物、甲状腺机能减退、慢性肾衰竭、肾病综合症、胆汁阻塞和食欲过盛。原发性高脂血症也被分成普通的高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、家族性高胆固醇血症、遗留的高脂血症、乳糜微粒血症综合征和家族性高甘油三酯血症。已知微粒体的甘油三酯转移蛋白(在下文中被成为MTP)优选地通过磷脂如卵磷脂来催化甘油三酯和胆固醇酯的转运。D.Sharp等人，Nature(1993)36565证明造成血β脂蛋白缺乏症的缺陷位于MTP基因中。这表明MTP是包含Apo B的脂蛋白如LDL的前体——VLDL合成所需要的。因此，由此可见，MTP抑制剂将抑制VLDL和LDL的合成，从而可降低人VLDL、LDL、胆固醇和甘油三酯的水平。在加拿大专利申请2,091,102和WO96/26205中已经对MTP抑制剂进行了报道。在US专利5,760,246以及WO-96/40640和WO-98/27979中已经报道了MTP抑制剂属于聚芳基甲酰胺类物质。本专利技术的一个目标是要为患有肥胖或动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化的患者并且更一般地是患有与动脉粥样硬化有关的病症，如局部缺血性心脏病、外周血管疾病和脑血管疾病的患者提供一种改善的治疗。本专利技术的另一个目标是使动脉粥样硬化消退并抑制其临床后果，特别是抑制其发病率和死亡率。本专利技术基于这样一个意想不到的发现一类新型的联苯基甲酰胺化合物可以作为选择性的MTP抑制剂，即其能选择性地阻断哺乳动物肠壁水平的MTP，从而成为一种有希望的药物候选物，即用于治疗高脂血症的药物候选物。此外，本专利技术还提供了一些制备该类联苯基甲酰胺类化合物的方法以及包括该类化合物的药物组合物。此外，本专利技术提供了一定数量的制备该有治疗活性的联苯基甲酰胺化合物的有用中间体的新化合物以及制备该类中间体的方法。最后，本专利技术提供了一种治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、血胆固醇过多、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的状况的方法，其包括给哺乳动物使用有治疗活性的联苯基甲酰胺化合物。本专利技术涉及一类新的式(I)化合物、其N-氧化物、可药用的酸加成盐及立体化学异构体的形式 其中p1、p2和p3各自独立地分别为选自1至3的整数；p4是整数0或1；各R1分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷硫基或多卤代C1-6烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；各R2分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；R3是氢或C1-4烷基；各R4分别独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、或三氟甲基；Z是下式的二价基团 其中n是从2至4的整数；m和m′是从1至3的整数；R5和R6各自独立地分别选自氢、C1-6烷基或芳基；X1和X2各自独立地分别选自CH、N或sp2杂化的碳原子并且在基团(a-1)中X1或X2中的至少一个是N；Zt选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O和OCH2CH2；Z2是CH2或CH2CH2；A表示键、未被取代或被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链烷二基(alkanediyl)；条件是，如果当二价基团Z是式(a-5)时，则A表示被一个或两个选自芳基、杂芳基和C3-6环烷基的基团所取代的C1-6链本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，其Ｎ－氧化物、可药用的酸加成盐以及其立体化学异构体形式＊＊＊（Ⅰ），其中ｐ↑［１］、ｐ↑［２］和ｐ↑［３］是各自独立地分别选自１至３的整数；ｐ↑［４］是整数０或１；各Ｒ↑［１ ］分别独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷硫基或多卤代Ｃ↓［１－６］烷基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；各Ｒ↑［２］分别独立地选自氢、Ｃ ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、或三氟甲基；Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；各Ｒ↑［４］分别独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、或三氟甲基；Ｚ是一个下式的二价基团＊＊＊ 其中ｎ是从２至４的整数；ｍ和ｍ′是从１至３的整数；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地分别选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基；Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］各自独立地分别选自ＣＨ、Ｎ或ｓｐ↑［２］杂化的碳原子并且在基团（ａ －１）中Ｘ↑［１］或Ｘ↑［２］中的至少一个是Ｎ；Ｚ↑［１］选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ和ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｚ↑［２］是ＣＨ↓［２］或Ｃ Ｈ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ａ表示键、未被取代或被一个或两个选自芳基、杂芳基和Ｃ↓［３－６］环烷基的基团所取代的Ｃ↓［１－６］链烷二基；条件是，如果当二价基团Ｚ是式（ａ－５）时，则Ａ表示被一个或两个选自芳基、杂芳基和Ｃ↓［３－６ ］环烷基的基团所取代的Ｃ↓［１－６］链烷二基；Ｂ表示下式的基团＊＊＊其中ｉ是１至４的整数；ｊ是１至４的整数；ｋ是整数１或２；Ｙ是０或其中Ｒ↑［９］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－４］烷基氨 基羰基的ＮＲ↑［９］；Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、苯基、或被Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［ ２－６］炔基、苯基、或被Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、羟基或三氟甲基所取代的苯基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地是氢或Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L梅尔佩尔，M维勒沃耶，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]