喹啉甲醛的制造方法技术

提供一种由不需要的对映体来高产率得到作为重要的医药品合成中间体的２－环丙基－４－（４－氟苯基）－喹啉－３－甲醛的方法。该方法的特征在于，将式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解制得式（Ⅲ）所示的２－环丙基－４－（４－氟苯基）－喹啉－３－甲醛，式中Ａ表示－ＣＨＯＨ或－Ｃ（Ｏ）－，Ｒ表示氢原子、可分支的Ｃ↓［１－４］烷基、苯基、碱金属离子或碱土金属离子。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及经济地制造作为降胆固醇剂的HMG-CoA(羟基甲基戊二酰CoA)还原酶抑制剂有用的合成中间体的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
技术介绍
具有喹啉母核的HMG-CoA还原酶抑制剂，如日本特许公开公报平1-279866号、欧洲公开专利304063号以及美国专利5011930号所记载的，用如下的工序可制得。 A中羰基的还原。B外消旋体的拆分。C酯的水解。D使游离羟基酸进行脱水反应生成甲基二羟基戊酸内酯(mevalonolactone)的工序。在本制造方法中，在将(6E)3，5-二羟基-7--庚-6-烯酸乙酯拆分时，因得到不需要的对映体，所以有效利用该不需要的对映体成为制造成本的重要课题。日本特许公开公报平08-003138号公开了如下方法使臭氧和该不需要的对映体发生反应，用二甲基硫对所得的臭氧化物(过氧化物)进行还原处理，制得作为HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中间体的、可再利用的2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛。但是，用于上述方法中的二甲基硫因有特殊的臭味，引起环境上的问题、处理低闪点化合物的问题。很难说是工业上有利的反应。由此，本专利技术的目的是探讨由式(I)或式(II)所示化合物所得的臭氧化物的还原剂，提供-种工业上有利的制造2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
技术实现思路
本专利技术者为解决这样的问题，对臭氧化物的还原方法进行了探讨，结果发现了高产率且工业上有利的制造方法，而无上述低闪点化合物的处理和恶臭的问题，完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(III)所示的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制造方法，其特征在于，将式(I)或式(II)所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解而制得，式中A表示-CHOH或-C(O)-，R表示氢原子、也可分支的C1-4烷基、苯基、碱金属离子或碱土金属离子。 具体实施方式以下，对本专利技术进行详细的说明。首先，就R取代基的术语进行说明。在本说明书中，“n”指的是“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“环”。也可分支的C1-4烷基可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基-环丙基和2-甲基-环丙基等。作为碱金属离子，可用钠离子、钾离子等。作为碱土金属离子，可用钙离子、镁离子等。作为具体的R，可用氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、1-苯基乙基、钠离子、钾离子、钙离子及镁离子等，较好为氢原子、甲基、乙基、异丙基、钠离子、钙离子。下面，就本专利技术的制造方法进行说明。本专利技术的制造方法为使式(I)或式(II)所示的化合物溶解于溶剂中后，和臭氧反应，再经无机硫化合物还原或较好是在催化剂存在下，加氢进行还原分解，得到式(III)所示的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。原料式(I)或式(II)所示的化合物可由日本特许公开公报平1-279866号、欧洲公开专利304063号、美国专利5011930号所记载的方法进行合成。臭氧是用市面上出售的臭氧发生装置而产生，直接以臭氧-氧气流的方式引入反应系统内的方法为最为简便且优异的方法，但对此无特别限制。臭氧的使用量相对于式(I)或式(II)所示化合物的原料为0.5-10当量，较好为1-3当量较为适合。作为用于反应的溶剂，可用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类；甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等溶纤剂；二甲基甲酰胺、四甲基脲等非质子性极性有机溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、O-二氯苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类；二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等烷氧基链烷类；乙腈、丙腈等腈类；水及乙酸等溶剂，根据这些溶剂引起反应的容易程度进行适当选择，可单独使用，也可混合使用。作为较好的溶剂，可用醇类，更好用甲醇、乙醇以及异丙醇。这些溶剂的使用量为式(I)或式(II)所示化合物的原料的1-50质量倍，较好在2-20质量倍的范围内。对于反应温度，只要不使所用溶剂凝固，在-100℃-100℃的范围内，较好在-70-20℃，较为适当。就以无机硫化合物还原时的反应条件进一步进行说明。作为所用的无机硫化合物，可用硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、二氧化硫、硫脲等。从反应发生的容易程度来看，对上述无机硫化合物可适当进行选择，可单独使用，也可混合使用。作为较好的无机硫化合物，可用硫脲、硫代硫酸钠等，较好用硫脲等。对于化合物的使用量，虽可根据其种类的不同而不同，但相对于式(I)或(II)所示化合物的原料为1-5当量，较好为1-3当量较为合适。对催化剂存在下，用氢处理(氢解)时的反应条件作进一步说明。所用催化剂可组合使用金属、载体、添加物等而使用多类催化剂。作为使用金属，可用铂、钯、铬、铑、钌、镍、这些金属的氧化物或这些金属的合金。作为载体，可用二氧化硅凝胶、氧化铝、氧化铬、硅藻土、活性白土、碳(活性碳)、BaSO4、CaCO3、SrCO3、浮石以及各种钢屑等。作为添加物，可用Pb(OAc)2(醋酸铅(II))以及喹啉等。作为具体的催化剂，可用PtO2、PtO2/C、Pt/C以及Pt/硅藻土等铂催化剂；PdO、钯黑、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、Pd/SrCO3、Pd/二氧化硅凝胶、Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化剂)以及Pd/BaSO4-喹啉等钯催化剂；Cu-Ba-CrO以及Cu-CrO等铬催化剂；Rh/C以及Rh/氧化铝等铑催化剂；RuO2以及Ru/C等钌催化剂；阮来镍(W1-W8)、Ni-硅藻土以及Ni/浮石等镍催化剂等，根据引起反应的容易程度，可适当选择上述催化剂，可单独使用，也可混合使用。作为较好的催化剂，可用钯催化剂，更好用Pd/C以及Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化剂)等。催化剂的使用量虽根据催化剂种类的不同而不同，但相对于式(I)或式(II)所示化合物的原料为0.001-1当量，较好在0.001-0.1当量较为适合。作为加氢法，无论在常压还是在加压下都可进行。实施例以下，虽列举实施例对本专利技术进行详细说明，但本专利技术不受这些实施例的限制。实施例1将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7--庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。于0℃-5℃下，花10分钟将硫脲(0.85g)的水(14.1g)溶液滴入该溶液中，于同温下，搅拌1小时，使结晶析出。再将水26g滴下，析出结晶，于5℃下，搅拌1小时后，将晶体滤取，用含水50％的甲醇6g对其洗涤，干燥，得到纯度为99.2％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶体2.81g(产率86.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，7.23-7.47(6H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，10.05(1H，s)(熔点为144.0-144.3℃)。实施例2将5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅲ）所示的２－环丙基－４－（４－氟苯基）－喹啉－３－甲醛的制造方法，其特征在于，将式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解而制得，式中，Ａ表示－ＣＨＯＨ或－Ｃ（Ｏ）－，Ｒ表示氢原子、可分支的Ｃ↓［１－４］烷基、苯基、碱金属离子或碱土金属离子。　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：松本浩郎，清水孝纪，
申请(专利权)人：大赛璐化学工业株式会社，日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]