头孢地尼结晶酸盐及用其制备头孢地尼的方法技术

通过包括下列步骤的方法以高收率制备高纯度头孢地尼：用甲酸－硫酸混合物或甲酸－甲磺酸混合物处理头孢地尼中间体，得到头孢地尼的结晶盐，并使该结晶盐在溶剂中与碱反应。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢地尼结晶酸盐，它们的制备方法，以及使用该盐制备头孢地尼的方法
技术介绍
在头孢菌素抗生素头孢地尼的制备中，通常在强酸性介质，例如三氟乙酸中进行羧基保护的头孢地尼的脱保护反应(美国专利第4,559,334号)。但是，这种强酸处理步骤产生不期望的副产物，包括头孢地尼的E异构体(反式)；因此，已经开发了许多方法来除去污染物E异构体。例如，在国际公布WO 98/45299中公开的方法包括将粗品头孢地尼转化成二环己胺盐，除去杂质，并将纯化的盐再转化成头孢地尼。但是，这种多步骤方法效率低且给出低生产率。美国专利第4,935,507号公开了制备结晶头孢地尼的方法，所述方法包括下列步骤使无定形头孢地尼在溶剂中与酸反应，并向其中加入非极性溶剂以沉淀头孢地尼的酸加成盐，例如头孢地尼·HCl、头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H。但是，在该方法中作为中间体形成的酸加成盐是稳定性差且纯度低的无定形松散物质。因此，一直存在开发用于制备高纯头孢地尼的改进方法的需要。
技术实现思路
因此，本专利技术的主要目的是提供制备高纯度头孢地尼的有效方法。本专利技术的另一目的是提供高纯度的头孢地尼结晶酸盐，它可以有利地用于制备高纯度头孢地尼。本专利技术的再一目的是提供头孢地尼结晶酸盐的制备方法。根据本专利技术的一个方面，提供了式(I)的头孢地尼结晶酸盐 其中HX是H2SO4或CH3SO3H。根据本专利技术的另一方面，提供了式(I)的化合物的制备方法，所述方法包括使式(II)的头孢地尼中间体在溶剂中与甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反应 其中Ph是苯基，p-TsOH是对甲苯磺酸，并且DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。根据本专利技术的又一方面，提供了式(III)的头孢地尼的制备方法，所述方法包括使式(I)的化合物在溶剂中与碱反应 附图说明结合以下附图，本专利技术的上述和其它目的及特征将从以下对本专利技术的说明变得清楚，附图分别表示图1和3分别表示根据现有技术制备的头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H的粉末X射线衍射图。图2和4分别表示根据本专利技术制备的头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H的粉末X射线衍射图。具体实施方案式(I)的头孢地尼结晶酸盐可以如下制备在适宜的溶剂中用甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物处理式(II)的头孢地尼中间体。本专利技术中使用的式(II)的头孢地尼中间体可以使用美国专利第6,093,814号中描述的反应和技术来制备。本专利技术中使用的甲酸的含量为99～70％，优选为95～80％，并且其余是水。基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用甲酸的量可以为5～30当量，优选为10～20当量。此外，基于式(II)的头孢地尼中间体的量，本专利技术的方法中使用的硫酸或甲磺酸的量为2～5当量，优选为2.5～3.5当量。可以适宜地用于上述反应的示例性溶剂是选自乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙醇及它们的混合物的任何一种，其中乙腈是优选的。基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用溶剂的量可以为2～20体积(m1/g)，优选为4～10体积(ml/g)。上述根据本专利技术的反应可以在5～40℃，优选10～30℃的温度下进行8～20小时。根据本专利技术制备的头孢地尼酸盐是新的头孢地尼结晶一硫酸和一甲磺酸盐，其不同于现有技术中公开的无定形酸盐。此外，可以通过简单地用碱在适宜的溶剂中处理式(I)的头孢地尼结晶酸盐容易地获得高纯的式(III)的头孢地尼。可以适宜地用于上述反应的示例性溶剂是选自水、乙醇、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及它们的混合物的任何一种，其中乙醇和水的混合物是优选的。基于式(I)的头孢地尼酸盐的量，所用溶剂的量为5～30体积(ml/g)，优选为10～20体积(ml/g)。可以适宜地用于上述反应的示例性碱包括氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠(sodium ethylhexanoate)、三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、三丁胺、吡啶、二甲基苄基胺、三乙醇胺、二甲基氨基吡啶及它们的混合物，其中乙酸钠是优选的。基于式(I)的化合物的量，所用碱的量可以为1～3当量，从而将pH调节为1.5～3.5。在使式(II)的头孢地尼中间体脱保护的同时，根据本专利技术的方法的酸加成盐在反应溶液中特征性地形成。更特征性地，与任何常规方法相比，上述本专利技术的方法均给出更高的收率和更高的头孢地尼结晶酸盐纯度。具体而言，纯度高于99％，并且E异构体(反式)污染物令人惊奇地小于0.1％。因此，根据本专利技术的方法，头孢地尼的酸加成盐是高度结晶的，并且显示高稳定性，从该酸加成盐可以以高收率获得高纯头孢地尼。下列参考例和实施例旨在进一步阐明本专利技术，而不限制其范围；并且如果没有特别说明，本专利技术中使用的实验方法可以根据下面给出的参考例和实施例进行。此外，如果没有特别指明，下面给出的固体在固体混合物中、液体在液体中，以及固体在液体中的百分比分别基于wt/wt、vol/vol和wt/vol。参考例1制备7β--3-乙烯基-3-头孢(Cephem)-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC将8.0克7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸和21.5克(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫代酸酯悬浮于80毫升N，N-二甲基乙酰胺中，并向其中加入16.8毫升三正丁基胺。然后，在维持15～20℃的温度下将混合物搅拌1小时。向其中加入240毫升二乙醚并搅拌30分钟，然后通过cellite过滤。向滤液中加入20.2克溶解在40毫升甲醇中的对甲苯磺酸一水合物，将所得溶液在室温下搅拌2小时。向其中加入160毫升二乙醚后，将所得混合物再在室温下搅拌1小时，冷却至0～5℃，搅拌1小时并过滤。用50毫升N，N-二甲基乙酰胺/二乙醚(1∶5，v/v)和50毫升二乙醚顺序洗涤这样得到的沉淀物，然后干燥，得到32.3克(收率93％)淡黄色固体标题化合物。HPLC纯度99.2％H-NMR(δ，MeOH-d4)2.08(6H，s，CH3CO)，2.31(3H，s，CH3Ph)，2.94(3H，s，-N-CH3)，3.01(3H，s，-N-CH3)，3.7(2H，brd s，C-2)，4.96(1H，s，C-6)，5.22～5.34(2H，m，-CH＝CH2)，5.67(1H，s，C-7)，6.67(1H，s，氨基噻唑环-H)，7.06～7.29(20H，m，-NH2，-CH＝CH2，Ph3C-，CH3Ph)，7.52(2H，d，2，CH3Ph)。实施例1制备7β--3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·H2SO4将40克在参考例1中获得的7β--3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC悬浮在200毫升乙腈中。向其中加入20毫升90％的甲酸和6.0毫升98％的硫酸，然后维持15～20℃的温度反应20小时。过滤这样得到的沉淀并用100毫升乙腈和100毫升二乙醚顺序洗涤，然后干燥，得到18.2克(收率91％)淡黄色结晶固体标题化合物。HPLC纯度99.9％E异构体0.08％熔点180℃(分解)IR(cm-1，KBr)3391，3225，31本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的头孢地尼结晶酸盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中ＨＸ是Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］或ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［３］Ｈ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宽淳，张永佶，金弘先，朴哲玄，朴柯胜，金哲庆，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]