碳环核苷半硫酸盐和它在治疗病毒性感染中的应用制造技术

描述了（１Ｓ，４Ｒ）－顺式－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇的半硫酸盐或它的溶剂化物。也描述了制备该半硫酸盐的制备途径和原料化合物。该半硫酸盐在医学尤其是治疗病毒性感染上是有用的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇的新的盐或者它的溶剂化物、含有这样化合物的药用制剂和它们在医学上特别是在治疗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染的用途。在欧洲专利说明书第0434450号中描述了(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇(“该化合物”)和它的抗病毒尤其是抵抗HIV感染的用途，该专利也涉及该化合物的药学上可接受的衍生物，尤其是盐、酯和这样的酯的盐，并且特别描述了该化合物的盐酸盐。此外PCT专利申请号PCT GB95/02014描述了以上化合物的琥珀酸盐。化合物(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇目前作为一种抗HIV药物正处于临床研究中。对于该化合物存在着在大规模生产中以易于分离的适合形式制备和对于给予人体易于配制成为可接受产品的需要。我们已经发现该化合物游离碱的制备产生了其捕集溶剂的非晶形固体，因此在没有另外的纯化方法情况下就不适宜于大规模纯化或者制剂。而在PCT专利申请号PCT/GB95/02014中所描述的琥珀酸盐则在它的制备中具有有利条件，例如它从该酸和碱的化学计量比率的角度来说容易成盐并且很容易从溶液中结晶出来，对于药用制剂特别是制备片剂来说它并不是一个理想的对象。尤其是该化合物的琥珀酸盐团聚并形成了“多块的”团，其不易于倾倒并且因此不适宜于在商业压片机械中使用，以至于需要高能量研磨的额外加工步骤以得到均匀的颗粒体积。伴随该化合物琥珀酸盐制剂的另外的复杂性是它能以几种晶形存在，每一种晶形具有稍微不同的物理性质。该化合物的琥珀酸盐的制备需要密切关注以避免制备出不希望得到的晶形，如果一旦形成不希望得到的晶形，就要返工使之变成所要求的晶形。我们已经发现优于所公开的盐酸盐和琥珀酸盐的该化合物的半硫酸盐，其使得半硫酸盐特别适合于和有利于大规模的制备，尤其是在用于制备药用制剂时。特别地该半硫酸盐形成了自由流动的粉末，该粉末缺乏任何不适当的团聚的倾向，并且该粉末易于倾倒和成形，因此对于在商业压片机中使用是理想的，且不需要研磨。该盐被确信作为单形态形式和晶形存在。该盐不易于水合或溶剂化(如在贮存中)。该盐易于过滤和干燥，因而有助于制备。另一个有利条件是该半硫酸盐与该琥珀酸盐相比具有较高的水溶性，这使得该半硫酸盐特别适宜于制备液体制剂。我们已经发现该半硫酸盐通过盐交换方法进行制备，就是说通过转化(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇的前体盐特别是戊二酸盐或琥珀酸盐，在光学纯度方面超过该前体盐的富集是可达到的。因此，可以减少或省略任何另外的以增强该半硫酸盐产物的光学纯度的制备或纯化方法。本专利技术的第一个方面，提供了(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇的半硫酸盐或它的溶剂化物包括其水合物，下文称之为本专利技术化合物。为避免疑问，如在这里所使用的，(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇的半硫酸盐意指在(1S，4R)-顺式-4--2-环戊烯-1-甲醇与硫酸之间以化学计量比2∶1形成的盐。本专利技术另一方面包括a)本专利技术化合物在医学，特别是在治疗病毒性感染尤其是HIV或HBV感染中的用途。b)治疗病毒性感染特别是人HIV或HBV感染的方法，该方法包括给予病人有效量的本专利技术化合物。c)本专利技术化合物在治疗病毒性感染特别是HIV或HBV感染的药物制备中的用途。本专利技术化合物特别用于治疗HIV感染。本领域技术人员将意识到在此涉及的治疗扩展到预防以及已经确立的感染或症状的治疗。由HIV感染引起的其可依据本专利技术进行治疗的临床疾病的实例包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或经常在AIDS之前发生的症状、或者相关的临床疾病如AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜、AIDS相关的神经性疾病如多发性硬化症或局部下身轻瘫，并且也包括AIDS无症状患者的抗-HIV抗体阳性和HIV-阳性的情况。本专利技术化合物可单独给药或与其它的适合于治疗HIV感染的药物如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)例如齐多夫定、扎西他滨、拉米夫定、地达诺新、stavudine、5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷、adefovir和(2R，5S)-5-氟-1-胞嘧啶、lovaride，非-NRTIs如nevirapine、delavuridine、α-APA、HBY-1293和efavirenzHIV蛋白酶抑制剂如噻喹努佛(saquinavir)、indinavir、nelfinavir、ritonavir和VX-478，其它的抗HIV药物如可溶的CD4、免疫调节剂如白细胞介素II、erythyropoetin、tucaresol和干扰素如α-干扰素联合给药。另外本专利技术化合物可与适合于治疗HBV感染的其它治疗药物如拉米夫定、(2R，5S)-5-氟-1-胞嘧啶、免疫调节剂和如上所描述的干扰素联合给药。这样的联合可一起或依次给药，条件是在给予每一个治疗药物之间的任何持续时间不会削弱它们的加和作用。尽管本专利技术化合物能够作为原料给药，但是以药用制剂形式提供本专利技术化合物是优选的和有利的，并且代表了本专利技术的又一个特征。该药用制剂包括本专利技术化合物及其一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗药物。这些载体在与该制剂的其它成分相容的并且对于它的接受者是无害的意义上来说必须是“可接受的”。本专利技术化合物可通过适宜于所要治疗疾病的任何途径给药，适宜的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)。应该理解该优选的途径可随着例如接受者的病情而改变。对于以上表明的每一种用途和适应症来说，各个活性成分所需要的量将依多种因素包括所要治疗的疾病的严重程度和接受者的特性而定并将最后取决于主治医师的判断。然而，一般地对于每一种的这些用途和适应症而言，适宜的有效剂量为接受者每天每公斤体重1至120mg的范围内，优选地为每天每公斤体重3至90mg的范围内并且最优选地为每天每公斤体重5至60mg的范围内，如每天每公斤体重5至20mg。如果要求的话该剂量全天可作为二、三、四或更多的亚剂量以适宜的间隔来提供。该制剂包括那些适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)的给药。该制剂可便利地以单位剂型提供并且可通过药学领域熟知的任何一种方法进行制备。这样的方法包括使活性组分与构成一种或多种辅助成分的载体混合。一般地该制剂通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体均匀地和紧密地混合或者与该两种载体混合来制备，然后如果必要的话使产物成型。适合于口服给药的本专利技术制剂可以分散的单位如每一种含有预先确定了活性成分量的胶囊剂、扁胶囊剂或片剂形式提供；作为粉剂或颗粒剂提供；作为溶液剂或在水溶性液体或非水溶性液体中的混悬剂提供；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂提供；该活性成分也可作为大丸制剂或膏剂提供或可包含在脂质体内。片剂可与任选的一种或多种辅助成分通过压制或者模压来制备。压制片剂可通过在适宜的机械中任选地与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯酮、交联羧甲基纤维素)、表面活本文档来自技高网...

【技术保护点】
（１Ｓ，４Ｒ）－顺式－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇的二羧酸盐，其中所述二羧酸盐选自戊二酸盐、半辛二酸盐、己二酸盐、富马酸盐、半癸二酸盐和庚二酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AC布洛蒂，MF琼斯，JF西格，CJ瓦利斯，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]