选择性制备3-(Z)-丙烯基-头孢烯化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于选择性制备式（Ⅲ）之３－（Ｚ）－丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式（Ⅳ）的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应：其中Ｒ是羧基保护基，Ｒ↑［１］是氢或Ｒ↑［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ－，而Ｒ↑［２］是乙基、２－苯硫基、苯基、ｐ－羟基苯基或苯氧基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性制备3-(Z)-丙烯基-头孢烯(cephem)化合物的方法，该化合物是用于制备头孢丙烯的中间体。
技术介绍
头孢丙烯是一种可口服的头孢菌素类抗生素，而且是式I之抗生素BMY-28100(Z-或cis-异构体)与式II之抗生素BMY-28167(E-或trans-异构体)的混合物。该混合物中Z-异构体与E-异构体的比例在89∶11-94∶6的范围内。头孢丙烯的制备通常是通过使用式III之3-(Z)-丙烯基头孢烯来进行的。 其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。头孢烯化合物之3位处的丙烯基通常是通过所谓的Wittig反应引入的，该反应产生丙烯基双键的Z-和E-异构体。因为头孢丙烯的Z-异构体含量为89-94％，已报道许多用于调节例如Wittig反应产物中的Z-异构体与E-异构体之比例的方法。例如，美国专利4,699,979公开了将Z-异构体与E-异构体的比例提高至约9∶1的方法，其是以具有亚苄基氨基保护基的正亚膦基(phosphoranylidene)头孢烯化合物计在有约10当量的LiBr存在下进行Wittig反应。但是，该方法不适用于具有亚苄基以外的氨基保护基的其他化合物。美国专利4,727,070披露了一种用于得到包含98.5％Z-异构体和1.5％E-异构体的头孢丙烯的方法，其包括以下步骤将包含85％Z-异构体和15％E-异构体的头孢丙烯混合物转化为咪唑啉酮钠衍生物，通过不同的溶解度除去E-咪唑啉酮钠，然后用1N盐酸处理。虽然产物的纯度良好，但是该两步纯制法的产率较低，仅为约78％。国际专利申请PCT/EP92/02965也公开了一种降低E-异构体含量的方法，其是利用脱保护的头孢烯化合物的E-异构体和Z-异构体的各种盐具有不同的溶解度。该方法仍具有效率低和产率低的缺陷。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种用于制备3-(Z)-丙烯基头孢烯衍生物的改进方法，该方法具有高的选择性和产率。根据本专利技术，其提供一种用于选择性制备式III之3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式IV的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应 其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。具体实施例方式式IV的正亚膦基头孢烯化合物可以通过以下方法制得在碱如碳酸钠和氢氧化钠存在下处理通过式V的3-卤代甲基孢菌素化合物(一种称为GCLE的产物，其中R是p-甲氧基苄基，R2是苯基，而X是Cl，可市售得到)与三苯基膦反应而得到的鏻衍生物 其中R是羧基保护基，R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基，而X是Cl、Br或I。式III化合物中的羧基保护基可以是膦衍生物中使用的任何一种常规保护基，例如叔丁基、烯丙基、苄基、p-甲氧基苄基、p-硝基苄基、三苯基甲基和二苯基甲基。本专利技术中所使用的3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物是通过以下方法制备的式IV的正亚膦基头孢烯化合物在碱存在下于两相溶剂体系中与乙醛反应，其中有机相主要包括乙醚。如果使用常规有机溶剂如二氯甲烷和四氢呋喃进行上述Wittig反应，则无论怎样改变反应条件都很难将Z-异构体的含量提高至83％以上。与此相反，当根据本专利技术在包含乙醚的溶剂体系中进行Wittig反应时，可得到Z-异构体含量超过90％的产物。因为乙醚不能容易地溶解式IV的正亚膦基头孢烯化合物，本专利技术中所用的有机溶剂相还包括第二溶剂，其可以是乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或者乙酸甲酯，其中优选四氢呋喃。以乙醚的体积计，该第二有机溶剂的使用量优选为1/3至2。对于每克所用的式IV正亚膦基头孢烯化合物，本专利技术中所用的有机溶剂混合物的总体积为5-30、优选10-20ml。以正亚膦基头孢烯化合物的量计，本专利技术中所用乙醛的量为10-50当量，优选为15-30当量。如果不添加碱就进行Wittig反应，则产率很低，仅为40-60％。但是，添加碱可将产率增加至约90％，而且不会降低Z-异构体的选择性。本专利技术中所用的碱是有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啉、吡咯烷、哌啶、苄胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基苄基胺、三乙醇胺、四甲基乙二胺、和二甲基亚乙基二胺，或者是无机碱，如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、和氢氧化钾。优选三乙胺和氢氧化钠。以式IV的正亚膦基头孢烯化合物计，如果使用的是有机碱或碳酸钠，则本专利技术中碱的使用量优选为0.1-1.0当量，更优选为0.2-0.4当量，而如果使用的是氢氧化钠、氢氧化锂、或者氢氧化钾，则碱的使用量为0.01-0.1当量，优选为0.02-0.05当量。根据本专利技术，Wittig反应可在5-40℃、优选10-30℃范围内的温度下进行足够长的时间以使反应完全，例如反应8-20小时。本专利技术的方法非常简单，而且能够以高产率(80％或更高)得到90-94％纯度的3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物。以下实施例仅是用于进一步说明本专利技术，绝不是对本专利技术范围的限制。制备例制备8-氧代-7-苯基乙酰氨基-3-辛-2-烯-2-羧酸对甲氧基苄基酯(作为起始物的正亚膦基化合物)使100g(0.205mol)的3-氯甲基-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯(3-氯甲基头孢烯化合物GCLE)、32.3g(0.216mol)的碘化钠和59.1g(0.226mmol)的三苯基膦与100ml的二氯甲烷混合，向其中添加200ml的四氢呋喃和50ml的水，然后在30-35℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加500ml的10％硫代硫酸钠，并搅拌30分钟。除去水层，并向有机层中添加氢氧化钠溶液(9g的氢氧化钠溶解在500ml的水中)。在室温下剧烈搅拌该混合物1小时，除去水层，在有机层中添加500ml的10％硫代硫酸钠水溶液，并搅拌30分钟。除去水层后，有机层在无水硫酸镁上干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到棕色残留浆状物。在该残留物中添加500ml的丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至约0℃。过滤形成的固体，用丙酮洗涤，然后真空干燥，得到124g的标题化合物，其为黄色固体(产率85％)H-NMR(δ，CDCl3)2.44，2.66(2H，ABq，C-2)，3.59(2H，s，PhCH2)，3.85(3H，s，-OCH3)，5.06-5.24(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.52(1H，d，C-7)，6.83(1H，d，苯-H)，7.12-7.65(23H，m，-CH＝CPPh3，苯-H) 实施例1制备7-苯基乙酰氨基-3--3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯(富含Z-异构体的丙烯基头孢烯)混合200g的氯化钠、1L的水、1L的乙醚、500ml的四氢呋喃和28ml的0.1N氢氧化钠溶液，然后冷却至10℃。添加在制备例中制得的正亚膦基化合物100g，接着滴加140ml的乙醛。反应混合物搅拌20小时，同时将温度保持在10-15℃之间。向反应混合物中添加10ml的浓盐酸，并搅拌10分钟。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后蒸馏除去溶剂。向所形成的残留物中添加150ml异丙醇，回流，冷却至约0℃。沉淀出的固体进行过滤，用异丙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于选择性制备式Ⅲ之３－（Ｚ）－丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式Ⅳ的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　＊＊＊　　（Ⅳ）　　　　其中Ｒ是羧基保护基，Ｒ↑［１］是氢或Ｒ↑［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ－，而Ｒ↑［２］是乙基、２－苯硫基、苯基、ｐ－羟基苯基或苯氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宽淳，张永佶，金弘先，李在宪，朴哲玄，朴柯胜，金哲庆，
申请(专利权)人：韩美药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]