用于制备具有5-羟色胺-2受体拮抗作用和α*-阻断作用的化合物的中间体及其制法制造技术

用于制备下式（Ⅰ）的吡咯磺酰胺衍生物的中间体及其制备方法，式（Ⅰ）中环Ｐ表示α，是具有β或Ψ结构的吡咯环，其中各基团定义如说明书中所述。式（Ⅰ）化合物具有强５－羟色胺－２受体拮抗活性，低毒性和较小的副作用，用于治疗循环系统疾病如局部缺血的心脏病，脑血管障碍和外周循环障碍。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吡咯磺酰胺衍生物，更具体地，本专利技术涉及吡咯并噻嗪衍生物、吡咯并噻嗪衍生物、吡咯并硫杂吖庚因衍生物和吡咯并硫杂吖庚因衍生物，以及它们的盐。所说的衍生物和其盐具有选择性良好的强5-羟色胺-2受体拮抗作用，被用于预防和治疗局部缺血性心脏病如心绞痛、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭和PTCA后再狭窄(post-PTCA restenosis)，脑血管障碍如脑血管梗塞和蛛网膜下出血后脑的后遗症，外周循环障碍如闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎和雷诺病，以及高血压症；所述衍生物的制备方法；含有这些衍生物作为活性成分的药物。
技术介绍
5-羟色胺是富含在血小板中的一种化合物，它是血液的组分，并且也存于中枢神经系统，作为神经递质。在血小板中，当受到血栓烷A2、ADP和胶原蛋白等刺激时会释放出5-羟色胺，通过活化血小板的5-羟色胺-2受体和血管平滑肌细胞，它对各种血小板凝聚因子的释放具有协同作用，并且通过α1-受体对去甲肾上腺素引起的血管收缩也有协同作用，因此，会导致强的血小板凝聚和血管收缩。已知5-羟色胺还可以促进血管平滑肌细胞的增生。特别是在动脉粥样硬化或心肌梗塞引起内皮细胞的伤害时，5-羟色胺会加剧血管收缩和血栓的形成，从而引起，甚至停止向心肌、脑和外周器官供血。5-羟色胺或5-羟色胺-2受体的这些作用引起了人们的注意，进行了各种尝试，试图用5-羟色胺-2受体拮抗剂作为治疗心脏、大脑和外周组织局部缺血的药物。以沙波格来(sarpogrelate)为先导，已知某些化合物具有5-羟色胺-2受体拮抗作用。但是它们不包括任何具有吡咯并噻嗪骨架、吡咯并噻嗪骨架、吡咯并硫杂吖庚因骨架或吡咯并硫杂吖庚因骨架的化合物。那些已知具有5-羟色胺-2受体拮抗作用的那些化合物在效力、毒性、副作用或其他类似问题上都存在许多需要改进的地方。另一方面，把同时具有抗5-羟色胺作用和α1-阻断作用的药物用于治疗和预防高血压和局部缺血心脏病时被认为是特别有效的药物，因为他们有可能减少诸如直立性高血压和反射性心动过速的副作用，由α1-阻断作用和高血压而造成的抗高血压作用所诱导的这些副作用对局部缺血心脏病而言是严重的危险因素。
技术实现思路
根据前文所述情况，本专利技术人对具有强5-羟色胺-2受体拮抗作用和低毒性和较小副作用的，用于治疗和预防局部缺血心脏病，脑血管障碍和外周循环障碍的多种化合物进行了广泛的研究。结果发现下文通式(I)所表示的吡咯磺酰胺能够满足上述要求。本专利技术人还发现按照本专利技术的化合物还包括了同时具有α1-阻断作用的化合物，这些化合物用作抗高血压等疾病的药物时副作用较小，可被广泛的用于治疗和预防循环系统的疾病。在上述发现的基础上完成了本专利技术。本专利技术的首要的目的是提供了吡咯磺酰胺衍生物或其盐，所述的吡咯磺酰胺衍生物用下面的式(I)表示 其中环P表示 是指由下式结构表示的吡咯环 或 其中R表示烷基、环烷基、环烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基；虚线是指有或没有键；以及，当虚线表示的键存在时，没有Z2，而Z1表示氢原子；而当虚线表示的键不存在时，Z1表示氢原子而Z2表示羟基；或Z1和Z2结合在一起表示氧原子或NOR1基团，其中R1表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基；l表示0或1；A表示取代或未取代的亚烷基，取代或未取代的亚烯基，或取代或未取代的亚炔基；和Y表示下述基团 其中W表示CH、C＝或氮原子；以及当W表示CH时，m为0或1，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚烯基、其中R2为取代或未取代的芳基的-C(OH)R2-基团、其中R3为取代或未取代的芳基的-CHR3基团，或者表示取代或未取代的环或无环的缩醛基团；当W表示C＝时，m为1，B表示下述基团 其中的双键偶合于W，以及R4表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；当W表示氮原子时，m为0或1，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚烯基或其中R5为取代或未取代的芳基的-CHR5-基团；E1和E2各自独立地表示氢原子或低级烷基；以及D表示取代或未取代的芳族烃基，或取代或未取代的芳杂环基基团。本专利技术的另一目的是提供了制备式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其盐的方法。本专利技术的另一目的是提供一种药物，其中含有式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分，可用于治疗循环系统的疾病。实现本专利技术的最佳方式在本专利技术的吡咯磺酰胺衍生物(I)中，环P表示下述吡咯环之一 或 其中R具有上文所述定义。优选的键合于吡咯环的氮原子的R基团的实例包括优选具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；具有3-8个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环戊基和环己基基团；具有4-8个碳原子的环烷基烷基基团，例如环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如二苯基甲基、苄基和苯乙基基团。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如下述的基团所取代如氟、氯和/或溴的卤原子，例如甲基和/或乙基的优选是1-4个碳原子的烷基基团，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的优选是1-4个碳原子的烷氧基基团。其中特别优选甲基和乙基。另外，按照本专利技术的式(I)化合物中的l表示0或1，环P和l结合的优选实例可以是(A)和1，(A)和0，以及(B)和1。其中(A)和1以及(A)和0相结合是特别优选的。另一方面，本专利技术式(I)化合物中的A基团的优选实例可包括具有2-10个碳原子的直链或支链的亚烷基基团，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和八亚甲基；具有4-10个碳原子的直链或支链的亚链烯基基团，例如1，4-亚丁-2-烯基和1，5-亚戊-3-烯基；具有4-10个碳原子的直链或支链的亚炔基基团，例如1，4-亚丁-2炔基和1，5-亚戊-3-炔基。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如氟、氯和/或溴的卤原子取代。上述基团中特别优选的是三亚甲基和四亚甲基。还有，本专利技术式(I)化合物中的Z1和Z2基团的优选实例包括下述形式的结合当虚线指示的键存在时，没有Z2基团，以及Z1基团表示氢原子；当虚线指示的键不存在时，Z1表示氢原子而Z2表示羟基，或Z1和Z2结合在一起表示氧原子或NOR1基团。在NOR1基团中，优选的R1基团的实例包括氢原子；优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团，例如甲基和乙基；具有6-14个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如苄基和苯乙基基团。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如下述的基团所取代如氟、氯和/或溴的卤原子，例如甲基和/或乙基的优选是1-4个碳原子的烷基基团，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的优选是具有1-4个碳原子的烷氧基基团。其中特别优选的是氢原子和甲基。在本专利技术的式(I)化合物中，Y是下述基团 其中B、D、E1、E2、W和m如上文定义。该基团是下式的基团 其中E1、E2和W如上文定义，是由哌啶或哌嗪衍生的杂环基团，环上有二个或少于二个的氢原子可被相应数目的1-4个碳原子的烷基，例如甲基和/或乙基所取代。当上述基团是由哌啶衍生的杂环基团时，m为0或1(条件是当m表示1时W表示C＝)；B表示羰基、磺酰基、亚烷基(优选1-4个碳原子的亚烷基，亚甲基是特别优本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（ⅩⅤ）表示的化合物：＊＊＊（ⅩⅤ）其中Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｒ６表示氢原子或羧基保护基，而ｌ表示０或１。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：水野章，柴田诚，龟位智惠，深见治一，猪俣则夫，
申请(专利权)人：第一阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]