三环酮中间体的合成方法技术

在一个实施方案中，本发明专利技术描述了通过简单的路线由很容易获得的原料所进行的式Ⅲ化合物（其中Ｘ是卤素）和其中间体的合成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式III所示三环酮的合成方法，其中X是卤素 式III式III的化合物是用于制备抗组胺剂及其他化合物的中间体。
技术介绍
在本领域中已知有几种方法可用于合成三环酮。例如，在美国专利6,271,378中描述了式VI的化合物，(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并环庚吡啶-11-酮)，作为中间体用于合成抗组胺剂氯雷他定和地氯雷他定(desloratadine)。 式VIUS4,731,447描述了由N-叔丁基-3-甲基吡啶酰胺用三步来合成式VI的化合物。第一步包括用3-氯苄基氯对所述酰胺进行烷基化以形成叔丁基酰胺，在用例如硫酸水解时，它形成3-吡啶甲酸。在Friedel-Crafts条件下，以四氯乙烷作为溶剂，用例如无水HCl与草酰氯以及氯化铝(AlCl3)对该酮进行环化。在PCT出版物WO96/31478中公开了合成式VI化合物的选择性方法。这一方法包括在甲苯中用POCl3将叔丁基酰胺转化为腈。该腈可以环化为亚胺，所述亚胺水解生成所需的化合物。美国专利申请系列号09/442,512公开了一种合成式VI化合物的三步法，其中3-甲基吡啶甲酸或2-溴甲基吡啶转化为酰替苯胺。该酰替苯胺与3-氯苄基氯进行烷基化得到另一种酰替苯胺，使用如PCl5的脱水剂和如AlCl3的路易斯酸可以将其经由中间体亚胺而转化为三环酮。式VI的三环酮是由这种亚胺的水解形成的。美国专利申请系列号09/836,605公开了以下制备式VI三环酮的方法，其中M是金属，R1是但不局限于比如烷基、芳基或者环烷基的基团，L是离去基团，R是H或者氯化物 WO00/05215公开了使用3-甲基吡啶-2-羧酸衍生物或其相应的碱金属盐生成式VI的三环酮的方法。该方法包括只用二异丙基氨基锂(LDA)来处理3-甲基吡啶甲酸或其锂盐。但是，这一路线中，3-甲基吡啶甲酸去质子化不完全，并且在第一步中有＞5％的过烷基化作用。环化时得到式VI三环酮的收率为约65％。J.Epsztajn等人在Synthetic Communications，22(9)，1239-1247(1992)中描述了单独使用LDA来制备2-甲基-和4-甲基烟酸的双阴离子。由于抗组胺剂，比如氯雷他定和地氯雷他定的重要性，用于制备所述抗组胺剂的合成用中间体的新方法始终都是很令人感兴趣的。专利技术概述在一个实施方案中，本申请教导了一种制备式III化合物的新型的、简单的方法。所述式III化合物是由式I化合物制备的 式I制备其中X是卤素的式III化合物和其药学上可接受的盐的方法包括 式IIIa)在氨基锂和另外的碱的存在下，用其中Y是芳烷基、X是卤素的式Y-X的化合物对式I的化合物进行烷基化，形成式IIa的酸盐酸盐化合物 式I 式IIab)将式IIa的酸盐酸盐转化为式IIb的中间体(氯化物盐酸盐) 式IIa 式IIb和c)将式IIb的化合物环化为式III的化合物 式IIb式III步骤b)和c)在一釜中完成。通过本专利技术方法制备的式III的三环酮是有用的中间体，特别是可用于合成抗组胺剂。例如，美国专利6,271,378描述了式VII抗组胺剂的合成 式III 式VII其中，R1是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基或者环烷基烷基。本专利技术制备式III化合物的方法具有若干优点。所要求的专利技术在式I化合物的烷基化中不需要主要起保护/活化基团作用的N-叔丁基酰胺或者酰替苯胺基团，因此使得式I的化合物直接发生烷基化。其次，通过在烷基化反应的后处理过程中加入过量的盐酸而使式IIa直接以盐酸盐的形式分离出来。使用预制的盐酸盐，以及使用催化量的Vilsmeier试剂显著提高了IIa到IIb的转化。同样，使用高纯度的式IIa酸盐酸盐使得式III酮的分离可通过简单的pH调节来进行，从而免除了对不太有效的和环境不利的使用有机溶剂或者溶剂混合物进行结晶的需要。使用更浓缩的溶剂量增加了本专利技术方法的效能，与此同时，与以前使用的方法相比还降低了废液量。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术公开了一种新型的、易于使用的式III化合物的制备方法。在流程I中大略地描述了本专利技术的方法 流程I结构部分X是卤素，优选氯。在所要求方法的步骤1中，式I的化合物与芳烷基卤化物烷基化形成式IIa的化合物。优选的芳烷基卤化物是式X-Y的化合物，其中X是卤素，Y是芳烷基。优选的芳烷基卤化物是式IV的化合物 式IV式I化合物的烷基化优选在氨基锂，优选二异丙基氨基锂(LDA)或者二烷基化的氨基锂以及另外的式M-Ot-Bu的碱，其中M是钠或钾的存在下进行。式I与LDA及M-Ot-Bu的优选摩尔比为1∶2∶1。式I化合物还可以与溶剂、氨基锂碱和式M-Ot-Bu的碱混合。优选的溶剂是THF或者三乙胺。步骤1的混合物用，优选HCl酸化。步骤1的最终产物或者以游离酸(式II)的形式分离出来 式II或者以盐酸盐(式IIa)的形式分离出来，这取决于酸化中使用的盐酸的量。另外，在步骤1的过程中，反应混合物可以用水或者，优选碳酸钠或钾的水溶液猝灭。通常，所要求方法的步骤1在约-40℃-约30℃的温度范围内进行。式IIa化合物的分离可以通过以下步骤进行即，将所述式II的化合物悬浮在水中以形成混合物，用37％的HCl酸化所述悬浮化合物，把所述混合物加热到约70℃，把所述混合物冷却到约0-约5℃，过滤所述混合物并在约60℃-约70℃的温度下将所述混合物干燥得到所述式IIa的化合物。使用步骤1中所示的方法，可以以80-90％的收率得到中间体，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲盐酸盐(式IIa)，同时杂质，比如二烷基化的酸产物(式IIc)被降低到最低水平，＜0.5％。 式IIc在所要求方法的步骤2中，式IIa的化合物优选在Vilsmeier试剂(氯亚甲基二甲基氯化铵)的存在下转化为式IIb的化合物。式IIb的化合物然后环化成式III的化合物。式IIa化合物向式IIb化合物的转化以及紧接着向式III化合物的转化在相同的釜中进行。步骤2的方法优选在溶剂，优选二氯甲烷的存在下进行。溶剂、草酰氯、二甲基甲酰胺(优选其量相对于式IIa化合物的量来说为2mole％)与氯化铝形成反应混合物。在式III化合物形成时，它可以通过用冰和氢氧化钠猝灭随后浓缩有机层而从所述反应混合物中分离出来。式III化合物以与盐酸形成的盐酸盐的形式被提取出来以形成含所述式III化合物的酸提取物。然后酸提取物可以用活性炭过滤，并且通过将酸提取物的pH值调节到＞7而从中分离出式III的化合物。在整个一釜反应中，步骤2中式III的收率大约为90％，而杂质，式IIIa的10-氯异构体的量却低于0.5％。 式IIIa除非另外说明，以下定义适用于本专利技术说明书和权利要求书的全部内容。不管术语是单独使用还是与其他术语结合使用，这些定义均适用。因此，＂烷基＂的定义适用于＂烷基＂以及＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂等的＂烷基＂部分。除非另有陈述，以上以及在整个说明书中使用的以下术语应该理解为具有以下意义＂烷基＂意指脂肪族烃基，其可以是直链或者支链的并且在链中包含约1-约20个碳原子。优选烷基在链中包含约1-约12个碳原子。更优选烷基在链中包含约1-约6个碳原子。支链意指有一个或多个低级烷基，比如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。＂低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备其中Ｘ是卤素的式Ⅲ化合物和其药学上可接受的盐的方法，其包括：　　　　＊＊＊　　式Ⅲ　　　　ａ）在氨基锂和另外的碱的存在下，用其中Ｙ是芳烷基、Ｘ是卤素的式Ｙ－Ｘ的化合物对式Ⅰ的化合物进行烷基化，形成式Ⅱａ的酸盐酸盐化合物：　　　　＊＊＊　　式Ⅱａ　　　　ｂ）将式Ⅱａ的酸盐酸盐转化为式Ⅱｂ的中间体：　　　　＊＊＊　　　　和　　　　ｃ）将式Ⅱｂ的化合物环化为式Ⅲ的化合物：　　　　＊＊＊　　　　步骤ｂ）和ｃ）在一釜中完成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HJ多兰，PM奥内尔，RP威廉斯，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]