四甲基吡嗪生产方法技术

一种合成四甲基吡嗪的方法，该方法包括：　　　　ａ）．氨基丁酮缩合为四甲基二氢吡嗪；和　　　　ｂ）．四甲基二氢吡嗪氧化脱氢为四甲基吡嗪。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体而言涉及四甲基吡嗪的化学合成方法。
技术介绍
四甲基吡嗪的英文名称为tetramethylpryazine，英文简写为TMPZ或者TMP，化学名称是2，3，5，6-四甲基吡嗪。最早是从中药川芎、莪术根茎、通风麻树茎等中提取的，所以也叫川芎嗪。四甲基吡嗪的分子结构式如下 药理研究证明其盐酸盐和磷酸盐均具有抗血小板聚集的作用，并且对于多种疾病和症状有良好的作用。相对而言，磷酸川芎嗪较盐酸川芎嗪在体内的吸收更有规律和较为安全，因此，川芎嗪的各种制剂中的活性成分多用磷酸川芎嗪。参见，中国专利申请02156892.8，名称为“含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法”，申请日为2002年12月20日，申请人是北京中惠药业有限公司。磷酸川芎嗪的化学名称为2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐(英文名称是2，3，5，6-Tetramethylpyrazine phosphate)。其结构式为 分子式C8H12N2·H3PO4·H2O，分子量为252.21。磷酸川芎嗪具有抗血小板聚集和解聚，扩张小动脉，改善微循环、脑血流和活血化淤作用。用于缺血性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞引起的脑梗死。现有剂型有片剂、胶囊剂和注射剂。四甲基吡嗪可以用作香料、食品添加剂、光敏剂、医药和农药的中间体，其香气特征为烘烤、花生、榛子、可可香气。在FEMA中，四甲基吡嗪的编号为3237；在CAS中的编号为1124-11-4。有关四甲基吡嗪的化学合成，已经进行了大量的研究。例如，H.Fisher and B.Walach，Ann.，447，38(1926)中公开了使用3-氨基-2-丁酮和2-丁酮在碱性溶液中合成2，3，5，6-四甲基吡嗪，但是产率很低。参见A.W.Johnson and R.Price，Organice Syntheses，CV 5，1022中的有关该方法的评论。也有使用2，3-丁二酮一肟(英文名称为2，3-Butanedionemonoxime或Diacetyl monoxime，简写为DAM)制备四甲基吡嗪的方法已经予以公开，制备方法主要有两类。一类是用化学试剂还原2，3-丁二酮一肟；另一类使用氢气还原2，3-丁二酮一肟。参见中国专利ZL98124478.5，四甲基吡嗪的制备方法，申请日1998年11月11日，专利权人浙江大学。使用2，3-丁二酮一肟经过还原制备四甲基吡嗪的方法存在不少缺点。虽然依据具体采用的还原步骤和方式的不同而有不同的问题，但是最重要的是原料2，3-丁二酮一肟的来源问题。一般来说，2，3-丁二酮一肟是通过丁酮肟化法制备。参见，W.L.Semon and V.R.Damerell，Organic Syntheses，CV2，204。其中需要使用毒性大的气体亚硝基乙酯。亚硝基乙酯是用浓硫酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸气体，再与乙醇起反应生成。所以存在对更有效、更方便和更安全的四甲基吡嗪合成方法的需求，本专利技术的一个方面就是满足了这一需求。另外由于磷酸川芎嗪是重要的药物化合物，不仅存在高效合成的需要，更是存在合成产物杂质少、毒性低的需要。所以，本专利技术的另外一个方面是提供了一种制备磷酸川芎嗪的方法，满足了制药工业和医疗卫生的需要。专利技术概述第一个方面，本专利技术提供了一种合成四甲基吡嗪的新方法，该方法使用氨基丁酮通过缩合反应制备四甲基吡嗪。不同于现有技术采用2，3-丁二酮一肟通过还原反应制备四甲基吡嗪。氨基丁酮与氨基丁酮分子之间的缩合反应是一种自行缩合，缩合反应形成了四甲基二氢吡嗪；通过通入水蒸汽，利用其中的原子态氧，，将四甲基二氢吡嗪氧化脱氢形成四甲基吡嗪。因此本专利技术的方法从反应原理上包括如下两个步骤a).氨基丁酮缩合为四甲基二氢吡嗪；和b).四甲基二氢吡嗪氧化脱氢为四甲基吡嗪。在本专利技术的方法中，将含有氨基丁酮的溶液置于蒸馏锅中，加入碱溶液适量，进行缩合反应形成四甲基二氢吡嗪，并且夹套通蒸汽使四甲基二氢吡嗪自动氧化脱氢得到四甲基吡嗪。氨基丁酮在碱性条件下，会发生的转变。其中烯醇式氨基丁酮更利于进行缩合反应。优选地，使用氢氧化钠的水溶液促进酮式氨基丁酮向烯醇式氨基丁酮转变。这种转变也可以使用本
已知的其他方法进行。在工艺上，上述的反应过程没有截然分开，而是连续进行的。也就是在碱性条件下，酮式向烯醇式的转变达到平衡；随着缩合以及氧化脱氢的进行，氨基丁酮进一步转变为烯醇式，从而又进行缩合和氧化脱氢反应。所以，本专利技术的方法也可以看作是在氨基丁酮溶液中加入碱液和通入蒸汽，得到四甲基吡嗪或者四甲基吡嗪三水合物结晶。其中优选的是，所述氨基丁酮是3-氨基丁酮，所述碱液是氢氧化钠水溶液，所述蒸汽是水蒸汽。在本专利技术中，烯醇式氨基丁酮通过分子间两两缩合形成四甲基二氢吡嗪，经过脱氢氧化后可以成为四甲基吡嗪，能够以四甲基吡嗪三水合物的形式结晶出来。在本专利技术中，氨基丁酮可以通过下述方法制备将丁酮置于干净反应锅中，搅拌中，使反应锅温度保持在15℃以下，加入盐酸，并通入氯气，光照下进行反应。反应结束所得的反应液用于下一步反应，不需处理。其中含有3-氯丁酮。按照丁酮与氯气的摩尔比计算，其中氯气使用量可以过量。在氨化锅中通入氨水，加温并不断搅拌，在其中溶解碳酸氢铵和氯化铵。制得溶液后，将氨化锅的温度控制在50～60℃，然后缓缓滴加上述的含3-氯丁酮的反应液，滴加时间控制在1～2时，滴加完毕再保温2小时，反应液中生成了3-氨基丁酮。不需进一步处理可以用于随后的反应。其中按照3-氯丁酮与氨水的摩尔比计算，氨水用量可以过量。在本专利技术中，经过上述方法从丁酮制备的含有3-氨基丁酮的溶液可以直接抽入蒸馏锅中，加入碱液，通入蒸汽，即可以在馏出液中生成四甲基吡嗪。用丁酮制备氨基丁酮的步骤也可以参考本领域的相关方法进行。本专利技术的另一个方面是有关四甲基吡嗪的酸加成盐的制备法。将四甲基吡嗪置于反应锅中，加热搅拌溶解在乙醇中；然后逐滴加入磷酸，在1小时内加完。滴加完成，再升温回流30分钟，通过活性炭脱色，过滤。将过滤所得滤液静置结晶得到磷酸川芎嗪。按照四甲基吡嗪与酸的摩尔比计算，酸可以过量。有关四甲基吡嗪的酸加成盐的制备法可以总结为以下步骤a).溶解四甲基吡嗪于乙醇中，温度为40-60℃；b).在步骤a)所得溶液中滴加磷酸；和c).结晶得到磷酸川芎嗪。本专利技术的另一个方面是提供了磷酸川芎嗪的精制方法。采用乙醇作为溶剂溶解磷酸川芎嗪粗品，用活性炭脱色，过滤除杂。将过滤所得滤液静置结晶得到磷酸川芎嗪。静置是在5℃以下进行，保持1小时以上。然后将磷酸川芎嗪晶体用适量冷冻酒精充分打浆洗涤后，甩干，经真空干燥得到精制磷酸川芎嗪。为了提高纯度，满足更高的要求，上述方法可以重复数次。本专利技术的磷酸川芎嗪精制方法可以和磷酸川芎嗪制备方法结合使用得到更高纯度的磷酸川芎嗪。专利技术详述本专利技术采用丁酮氯化法制备川芎嗪，该生产工艺革除了一般采用丁酮肟化法的弊端。在丁酮肟化法中，要求制备毒性大的气体亚硝基乙酯。其中亚硝基乙酯是用浓硫酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸气体，然后通过与乙醇起反应生成。在本专利技术中，尤其应用了如下反应或者作用过程 本专利技术首先是有关于使用氨基丁酮通过缩合反应制备四甲基吡嗪。具体而言，氨基丁酮是3-氨基丁酮。通过3-氨基丁酮分子间的缩合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓泽庭，陶德胜，罗荣，邓钦鹏，
申请(专利权)人：丽珠集团利民制药厂，
类型：发明
国别省市：