制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制造４－氨基－１－萘酚醚类化合物的方法，其特征在于首先由１－萘酚类化合物制造出萘酚醚类化合物，随后将其转化成相应的４－乙酰氨基－１－萘酚醚类化合物，然后将酰基裂解下来。本发明专利技术还涉及某些４－乙酰氨基－１－萘酚醚类化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物和新型中间体的方法。4-氨基-1-萘酚醚类化合物在制备活性药学成分中是有价值的中间体(见，例如WO 00/43384；B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，P.454-462；R.Herbst，P.Johnson，J.Org.Chem.17，1952，S.693-697)。在例如WO 00/43384中公开的合成途径是从4-氨基-1-萘酚盐酸盐开始并包括将胺转换成被保护的衍生物、羟基的烷基化和其后保护基团的裂解。这种方法的缺点是反应物和所用的保护基试剂都十分昂贵，并且向所需4-氨基-1-萘酚醚类化合物的转化仍然需要三个步骤。根据B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，S.454-462进行的4-氨基-1-甲氧基萘的合成也是相似的，因此具有相同的缺点。因此，需要开发一种有效的方法，其从便宜的1-萘酚类化合物开始，使得可以在几步中就能制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物。现在已经发现了一种，其特征在于a)在存在或不存在碱的情况下将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物与反应性的烷基化合物进行反应，得到1-萘酚醚类化合物，b)然后，用羟铵盐和羧酸将1-萘酚醚类化合物转化成相应的4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物和c)通过酸性或碱性酰基基团裂解将这些4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物转化成游离的4-氨基-1-萘酚醚类化合物或类似的铵盐。对于本专利技术方法的步骤a)而言，优选地使用通式(I)的被取代或未被取代的1-萘酚类化合物， 其中R2是氢、卤素或C1-C4-烷基和R3是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-卤代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基D-E-F(II)其中，独立地D不存在或是C1-C8-亚烷基和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环。在上下文中所提及的烷基或亚烷基各自独立地是直链、环状、有分支或无分支的烷基或亚烷基。其同样适用于芳基烷基的烷基部分。C1-C4-烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和正-丁基，并且对于C1-C8-烷基而言还包括正-戊基、正-己基、环己基、正-庚基、正-辛基和异辛基。C1-C8-亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和1，2-亚环己基。C7-C12芳基烷基的实例包括苄基和对-甲基苄基。C1-C4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。术语芳基指的是碳环族和杂芳族基团，其中在所说的基团中，每个环中没有、有一个、两个或三个骨架碳原子但在整个基团中有至少一个骨架碳原子被选自氮、硫和氧的杂原子所取代。该碳环芳族基团或杂芳族基团可进一步被最高达5个相同或不同的取代基在每环上进行取代，所说的取代基选自溴、氯、氟、硝基、氰基、游离或被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基和用于通式(II)的所定义的基团。碳环、芳族基团或杂芳族基团可以是例如被取代或未被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、或吡唑基。其同样适用于芳基烷基部分的芳基。在上下文中所提及的卤素是氟、氯、溴或碘。在上下文中所提及的卤代烷基独立地是被一个、多于一个的卤素原子所取代或完全被卤素原子所取代的直链、环状、有分支或无分支的烷基，所说的卤素原子独立地选自氟、氯和溴。C1-C8-卤代烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基或2-氯乙基。在上下文中所提及的每个羟基烷基独立地是被一个或多个羟基所取代的直链、环状、有分支或无分支的烷基，从而使得该基团的各碳原子带有不超过一个氧、硫或氮原子。C1-C8-羟基烷基的实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。被保护的甲酰基是通过被转化成缩醛胺(aminal)、缩醛或混合缩醛胺缩醛(aminalacetal)而被保护起来的甲酰基，并且所说的缩醛胺、缩醛和混合缩醛胺缩醛可以是开链式或环状。5-至8-员杂环是包含一个氮原子并还包含最高达3个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。该类杂环的实例包括未被取代或被取代的吡咯烷类化合物、哌啶类化合物或吗啉类化合物。对于本专利技术方法的步骤a)而言，特别优选地使用被取代或未被取代的通式(I)的1-萘酚类化合物，其中R2是氢和R3是氢和n是0、1或2和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或通式(III)的取代基，其中，独立地D不存在和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、NHR6或NR6R7，并且其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基。在步骤a)中十分特别优选地使用1-萘酚。在存在或不存在碱的情况下，将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物在步骤a)中与反应性烷基化合物进行反应，得到1-萘酚醚类化合物。反应性烷基化合物的实例包括通式(IIIa)或(IIIb)的化合物，R1-Y (IIIa)(R1-O)2SO2(IIIb)其中，例如R1是C3-C12烷基、C2-C8-卤代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基，A-B(IV)其中A是C2-C8-亚烷基、C2-C8-卤代亚烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和Y是氯、溴、碘或磺酸酯。优选地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是C2-C4-亚烷基或C2-C4-卤代亚烷基和B是NR6R7或OR6和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是5-或6-员杂环和Y是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。十分特别优选地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是1，2-亚乙基和B是NR6R7或OR6，其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是吡咯烷基，哌啶基或吗啉基和Y是氯、溴或三氟甲磺酸酯。最优选地是N-(2-氯乙基)吗啉、N-(2-溴乙基)吗啉、N-(2-甲磺酰基乙基)吗啉，并且更优选N-(2-氯乙基)吗啉。当其包含胺氮时优选地使用其铵盐形式的通式(IIIa)和(IIIb)的化合物。例如，N-(2-氯乙基)吗啉优选地以其盐酸盐的形式来使用。以所用的被取代或未被取代的1-萘酚为基础，通式(IIIa)或(IIIb)的化合物例如可以以0.8至2.0的摩尔比来进行使用，优选0.9至1.5的摩尔比，更优选1.0至1.4的摩尔比。例如，被取代或未被取代的1-萘酚类化合物向1-萘酚醚类化合物的转化可以在适宜的温度下，在适宜溶剂中在存在碱的情况下来进行。有本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备４－氨基－１－萘酚醚类化合物的方法，其特征在于ａ）将被取代或未被取代的１－萘酚类化合物与反应性的烷基化合物进行反应，得到１－萘酚醚类化合物，ｂ）然后，用羟铵盐和羧酸将１－萘酚醚类化合物转化成相应的４－酰基氨基－１－萘 酚醚类化合物和ｃ）通过酸性或碱性酰基基团裂解将这些４－酰基氨基－１－萘酚醚类化合物转化成游离的４－氨基－１－萘酚醚类化合物或类似的铵盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J科莫辛斯基，H迪尔，
申请(专利权)人：拜尔化学品股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]