可作为香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的脲类化合物制造技术

式（Ⅰ）化合物，或其可药用盐或溶剂合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｐ、Ｐ′、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ和ｓ如说明书中所定义，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物在用于治疗与香草素受体（ＶＲ１）相关的疾病如疼痛、偏头痛、神经病、局部缺血、神经变性、中风、多发性硬化、哮喘、炎性疾病中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新化合物，特别是具有药理活性的脲衍生物，制备它们的方法，包含它们的组合物及其它们在医学，特别是在治疗各种疾病中的用途。香草素是一类天然及合成的化合物，其特征为有香草基(4-羟基-3-甲氧基苄基)或功能上等价的基团存在。通过这类化合物来调节其功能的香草素受体(VR-1)已被广泛的研究，并且Szallasi和Blumberg对其进行了详尽的评述(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics，1999，Vol.51，No.2.)。在本领域中已知有大量的具有不同的结构的香草素化合物，例如在欧洲专利申请号，EP0347000和EP0401903，UK专利申请号GB2226313和国际专利申请，公开号WO92/09285中所公开的那些化合物。特别值得注意的香草素化合物或香草素受体调节剂的实例为从胡椒植物辣椒(capsazepine)中分离出来的辣椒素或反8-甲基-N-香草基-6-诺香草胺(Tetrahedron，53，1997，4791)和奥伐尼或-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)油酰胺(J.Med.Chem.，36，1993，2595)。US3,424,760和US3,424,761中都记载了一系列的3-脲基吡咯烷，据说其显示出止疼药、中枢神经系统、精神性药理(pyschopharmacologic)活性。这些专利各自明确公开了1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲和1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲化合物。国际专利申请，公开号WO02/08221、WO02/16317、WO02/16318和WO02/16319各自公开了香草素受体拮抗剂以及它们在治疗与香草素受体活性相关的疾病方面的用途。共同待审的国际专利申请号PCT/EP02/04802公开了一系列的脲衍生物以及它们在治疗与香草素受体活性相关的疾病方面的用途。根据本专利技术的第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物， 其中P和P′独立地选自芳基和杂芳基；R1和R2独立地选自-H、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-O(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC(O)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、-(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5与它们相连的原子一起构成任选地被杂原子如O或-NR7所间断的C3-6氮杂环烷烃、C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环或C5-8聚亚甲基链。Z为O、S或NR7；R6为烷基或芳基；R7为氢、烷基或芳基；m为1或2；n为0、1、2或3；p和q独立地为0、1、2、3或4；r为1、2或3；s为0、1或2；并且x为0、1、2、3、4、5或6；条件是所述的式(I)化合物不选自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(1-萘基)-N′-脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-脲。合适地，P和P′独立地选自苯基和杂芳基。在本专利技术的优选方面中，其提供式(I)化合物的亚类，式(IA)化合物或其可药用盐或溶剂合物， 其中P为苯基、萘基、喹啉基或异喹啉基；P′为苯基或吡啶基；R1和R2独立地选自-H、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5与它们相连的原子一起构成任选地被杂原子如O或-NR7所间断的C3-6氮杂环烷烃、C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环或C5-8聚亚甲基链。Z为O、S或NR7；R6为烷基或芳基；R7为氢、烷基或芳基；m为1或2；n为0、1、2或3；p和q独立地为0、1、2、3或4；r为1、2或3；s为0、1或2；并且x为0、1、2、3、4、5或6；条件是所述的式(IA)化合物不选自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(4-氟苯基)-N′-脲；N-(2-溴苯基)-N′-脲；N-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其可药用盐或溶剂合物，其中：　　　　Ｐ和Ｐ′独立地选自芳基和杂芳基；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自－Ｈ、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳烷基、芳烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＨ、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）烷基、－Ｃ（Ｏ）环烷基、－Ｃ（Ｏ）芳烷基、－Ｃ（Ｏ）Ａｒ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＯＲ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｃ（Ｏ）烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＯＲ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－ＺＡｒ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－（ＯＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｃ（Ｏ）烷基；　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不同的，并代表Ｈ或烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们相连的原子一起构成任选被杂原子如Ｏ或－ＮＲ↑［７］所间断的Ｃ↓［３－６］氮杂环烷烃、Ｃ↓［３－６］（２－氧代）氮杂环烷烃环或Ｃ↓［５－８］聚亚甲基链；　　　　Ｚ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］；　　　　Ｒ↑［６］为烷基或芳基；　　　　Ｒ↑［７］为氢、烷基或芳基；　　　　ｍ为１或２；　　　　ｎ为０、１、２或３；　　　　ｐ和ｑ独立地为０、１、２、３或４；　　　　ｒ为１、２或３；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈沙德K拉米，默文汤普森，保罗A怀曼，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]