本发明专利技术涉及新的噻丁啶喹啉羧酸盐及其医药抗菌素制剂，包含该医药抗菌素制剂的试剂盒，和该新的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备一种抗细菌感染药物中的应用。具体说，特别涉及一种新的供注射用可稳定贮存的化学名称为：（±）６－氟－１－甲基－７－（１－哌嗪基）－４－氧－４氢－［１，３］噻丁啶［３，２－α］喹啉－３－羧酸盐的药物制剂。本发明专利技术采用以活性形式直接注射给药，克服了生物利用率低的问题，提高了治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的噻丁啶喹啉羧酸盐及其医药抗菌素制剂，包含该医药抗菌素制剂的试剂盒，和该新的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备一种抗细菌感染药物中的应用。具体说，特别涉及一种新的供注射用可稳定贮存的化学名称为(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸盐的药物制剂。
技术介绍
各种微生物感染是引起人类疾病的主要因素之一，自从人类专利技术了抗菌药物以来，人类战胜了许多细菌引起的疾病。几十年来，人类专利技术了大量的抗菌药物，目前临床应用的已经不下200种，其中环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星等已广泛应用于临床，已经成为临床上重要的一类抗菌药。然而，这些抗菌药并不能满足近年来正在增长的、且为难治性疾病即慢性绿脓菌感染症和革兰氏阴性菌感染症的治疗，而且随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药性的产生已成为临床治疗中的难题。目前上市的有些抗菌药物，本身无抗菌活性，只能口服，口服经肠道吸收后转化为活性形式而发挥抗菌作用，其生物利用度低。因此，人们仍在不断地合成抑菌活性更高、抗菌谱更广的抗菌素药物，并提供更多的剂型以满足临床的需要。
技术实现思路
本专利技术目的就是克服现有技术中的不足，提供一种抑菌活性更高、抗菌谱更广且生物利用度高的新一类噻丁啶喹啉羧酸盐抗菌素药物。该药物对多数革兰氏阳性菌的活性与环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星及司帕沙星相当，对革兰氏阴性菌的活性强于环丙沙星、氧氟沙星或相当。该药物具有优良的杀菌作用，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌，即使在1/2MIC下短时间内即呈杀菌作用，优于氧氟沙星和环丙沙星，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力远远超过其他沙星类，也超过目前上市的其他抗生素药。本专利技术一方面提供了一种具有抗菌作用的噻丁啶喹啉羧酸盐，其化学名称为(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸盐(暂命名为普原利沙星)，本专利技术的具有抗菌作用的噻丁啶喹啉羧酸盐，其结构式如下 (I)其中R为药物可接受的可提供酸根或碱基的使式(I)成为稳定的盐的酸或碱，优选的是酸，包括有机酸或无机酸，所述酸选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、亚硫酸，乳酸、乳糖酸、甲磺酸、苯磺酸或天门冬氨酸。优选的是乳酸、盐酸、甲磺酸、天门冬氨酸，更优选的是乳酸。所述的碱是碱金属或碱土金属形式的碱，如钠、钾、钙、镁、锌的碱性物质，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌，优选的是氢氧化钠、氢氧化钾。本专利技术还提供含有(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸盐化合物的药物组合物，优选的是含有其乳酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐和天门冬氨酸盐化合物作为药物活性成分的药物组合物。该药物组合物，按重量计，由0.1％-99.9％的(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸盐化合物和0.1％-99.9％的药物可接受的载体组成。本专利技术还提供(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸盐化合物，特别是其乳酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐和天门冬氨酸盐及其药物组合物的制备方法以及用它们制备抗菌药物的应用。本专利技术优选的药物组合物是作为胃肠外给药的药物制剂形式，特别是注射给药的制剂形式。本专利技术的盐(暂命名为Pyilifloxacin，普原利沙星)及其注射剂可有效广泛应用于医药领域。本专利技术提供了一种可稳定贮存且溶于水的本专利技术的盐(暂命名为Pyilifloxacin，普原利沙星)制成的以粉末或水溶液制剂形式给药的药物制剂，以便由医学领域专家应用于临床治疗。本专利技术所述注射剂可以是粉针剂或者水针剂或者0.9％氯化钠的输液注射剂，或者含有不同含量葡萄糖溶液的输液注射剂，对于注射剂，制备的液体单位剂量含有本专利技术的原料和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将原料溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本专利技术也包括粉针剂和注射溶剂组成的试剂盒。该试剂盒，内含本专利技术的粉针剂和一种可注射用的溶剂，粉针剂和可注射用的溶剂是分立的，包装在同一包装盒内，粉针剂与可注射用的溶剂量的配比是按照使用方法配置的，每100mg剂量的粉针剂配以5ml-500ml可注射用的溶剂。所述可注射用溶剂选自注射用水，注射用氯化钠输液剂，注射用葡萄糖输液剂。具体可以是100mg或200mg粉针剂5ml或10ml水100ml或250ml或500ml的0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。本专利技术提供的干粉注射剂的制备方法，包括将本专利技术的化合物原料经冷冻干燥法制成冻干无菌粉末，加塞并用铝盖密封制得。本专利技术提供的注射液的制备方法，包括将本专利技术的化合物原料加注射用水溶解后，调pH至5.0-7.0，脱色、热原，经粗滤和精滤后，灌装、塞塞、轧盖、灭菌、放冷后，即得。本专利技术提供的静脉滴注用输液的制备方法，包括将本专利技术的化合物原料和葡萄糖或者是氯化钠加注射用水溶解后，调pH至5.0-7.0，脱色、热原，经粗滤和精滤后，灌装、塞塞、轧盖、灭菌、放冷后，即得。本专利技术的注射剂，每一制剂单位可以含有本专利技术的化合物10-500mg，其余为药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是制剂学通用的载体。所述的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本专利技术的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如1-20针。以下通过实验数据说明本专利技术的有益效果表1不同盐的溶解度比较样品名称 溶解度(mg/ml)噻丁啶喹啉羧酸 2.64马来酸普原利沙星 46.28富马酸普原利沙星 94.12草酸普原利沙星 88.13酒石酸普原利沙星 73.63乳酸普原利沙星 125.38盐酸普原利沙星 135.79甲磺酸普原利沙星 139.67天门冬氨酸普原利沙星 126.78从表1可明显得出这样的结论噻丁啶喹啉羧酸(即(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧-4氢-噻丁啶喹啉-3-羧酸)几乎不溶于水，其成盐后(即普原利沙星)，水溶性大大增加。稳定性实验研究将普原利沙星盐加入棕色玻璃瓶中，加入5％水，封口，置于60℃干燥箱中10天，随后随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析杂质含量。表2稳定性实验研究结果 实验结果表明普原利沙星盐具有良好的稳定性。以下为乳酸普原利沙星的基本实验(1)水溶性试验取乳酸普原利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有抗菌作用的噻丁啶喹啉羧酸盐化合物，结构如式（Ⅰ），＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ选自：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、亚硫酸，乳酸、乳糖酸、甲磺酸、苯磺酸、天门冬氨酸、氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化锌。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏敏吉，方利明，刘玉辉，
申请(专利权)人：刘玉辉，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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