伤害感受肽类似物制造技术

式（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ）或（Ⅳ）的化合物，其中，Ｚ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｒ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｑ和ｎ如这里所描述。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求提交于2001年4月18日的美国临时申请序列号60/284,666；60/284,667；60/284,668；60/284,669号的优先权，在此将这些公开并入以供参考。
技术介绍
慢性疼痛是造成残疾的主要原因并是造成数的痛苦的原因。成功治疗急性和慢性疼痛是医生采用优选药物阿片样镇痛药的主要目的。直到最近，才证明中枢神经系统(CNS)中主要有三类阿片样物质受体，且每类都有亚型受体。这些受体类型被称为μ，δ和κ。尽管在体内不是内源的，但鸦片剂对这些受体有高的亲和力，随后的研究是为了鉴定并分离这些受体的内源配体。这些配体被称为脑啡肽、内啡肽和强啡肽。最近的实验已经鉴定了编码对已知受体类型具有高度同源性的阿片样物质受体样(ORL1)受体的cDNA。仅仅根据结构将这种新发现的受体归为阿片样物质受体，但这种受体没有显示药理学同源性。最初证明，对μ，δ和κ受体有高亲和性的非选择性配体对ORL1有低亲和性。这一特征，以及尚未发现内源配体的事实，产生了“孤独受体”这一术语。随后的研究导致分离ORL1受体的内源配体并确定其结构。这种配体是一种与阿片样肽家族成员结构类似的17个氨基酸肽。ORL1受体的发现为新型化合物的发现提供了机会，这种化合物可用于控制疼痛或受这种受体调节的综合症。这里引用的所有文件，包括国外都全文并入以供参考。本专利技术的目的和概述根据本专利技术的某些实施方案，其目的是提供对ORL1受体具有亲和力的新型化合物。本专利技术某些实施方案的目的是提供对ORL1受体和一种或多种μ，δ或κ受体中的具有亲和力的新型化合物。本专利技术某些实施方案的目的是提供通过施用对ORL1受体具有亲和力的化合物来治疗慢性或急性疼痛的新型化合物。本专利技术某些实施方案的目的是提供新型化合物，它对μ，δ和κ受体的拮抗活性远大于现有的化合物，如吗啡。本专利技术某些实施方案的目的是提供通过施用对μ，δ和κ受体的拮抗活性远大于现有的化合物的化合物来治疗慢性和急性疼痛的方法。本专利技术某些实施方案的目的是提供通过施用非-阿片样物质化合物来治疗慢性和急性疼痛的方法，这种化合物对μ，δ和κ受体具有拮抗活性且产生的副作用小于现有的化合物。本专利技术某些实施方案的目的是提供化合物，所述化合物可有效用作镇痛药、消炎药、利尿药、麻醉药和神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药；食欲控制剂；听力调节剂；止咳药、抗哮喘药、运动活动力调节剂、学习和记忆调节剂、神经递质和激素释放调节剂、肾功能调节剂、抗抑郁药、治疗由于阿尔茨海默病或其它痴呆病症造成的记忆丧失的药剂、抗癫痫药、抗惊厥药、治疗酒精或成瘾药物脱瘾的药剂、控制水平衡(water balance)的药剂、控制钠排泄的药剂和控制动脉血压紊乱的药剂，以及施用所述化合物的方法。本专利技术的化合物可在中枢和/或外周有效调节一种或多种阿片样物质受体(ORL-1，μ，δ和κ)的药效响应。这种响应可认为是化合物刺激(激动剂)或抑制(拮抗剂)一种或多种受体的结果。某些化合物可刺激一种受体(如，μ激动剂)并抑制不同的受体(如，ORL-1拮抗剂)。通过以下详细描述可显见本专利技术的其它目的和优点。本专利技术在某些实施方案中包括具有通式(I)的化合物 其中D是5-8元环烷基，5-8元杂环或六元芳基或杂芳基；n是0-3的整数；A，B和Q分别是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羟基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6桥或B-Q可以一起形成C3-7桥或A-Q可以一起形成C1-5桥；Z选自键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R1选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12环烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，苄基，C3-12环链烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环系统，和式(V)的螺环系 其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个选自卤素，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元杂芳C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选地被1-3个选自卤素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12环烷基，C3-12环链烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环系统或式(V)的螺环系任选地被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任选地被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；W1是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元杂芳环任选地被1-3个低级烷基取代；V1是H，C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基或苯基；R2选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基任选地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其药学上可接受的盐或其溶剂化物。本专利技术在某些实施方案中包括具有如下通式(IA)的化合物 其中，n是0-3的整数；Z选自键，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低级烷基，卤素，羟基或烷氧基取代；R1选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12环烷基氨基，苄基，C3-12环链烯基，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环系统和式(V)的螺环系 其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；其中所述单环芳基优选为苯基；其中所述二环芳基优选为萘基；其中所述烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷基氨基，C3-12环烷基氨基或苄基任选地被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｄ是５－８元环烷基，５－８元杂环或六元芳基或杂芳基；ｎ是０－３的整数；Ａ，Ｂ和Ｑ分别是氢，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１２］环烷基，Ｃ↓［１－１０］烷氧基，Ｃ ↓［３－１２］环烷氧基，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＮＨＳＯ↓［２］，羟基Ｃ↓［１－１０］烷基－，氨羰基－，Ｃ↓［１－４］烷基氨羰基－，二Ｃ↓［１－４］烷基氨羰基－，酰氨基－，酰氨基烷基－，酰胺，磺酰氨基Ｃ↓［１－１０］烷基－或Ａ－Ｂ可以一起形成Ｃ↓［２－６］桥或Ｂ－Ｑ可以一起形成Ｃ↓［３－７］桥或Ａ－Ｑ可以一起形成Ｃ↓［１－５］桥；Ｚ选自键，直链或支链Ｃ↓［１－６］亚烷基，－ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［３］）－，－ＮＨＣＨ↓ ［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－，－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯ－，－ＣＨ↓［２］ＣＯ－，－ＣＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－，－ＣＨ＝，－Ｏ－和－ＨＣ＝ＣＨ－，其中碳和／或氮原子未取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；Ｒ↓［１］选自氢，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１２］环烷基，Ｃ↓［２－１０］链烯基，氨基，Ｃ↓［１－１０］烷基氨基－，Ｃ↓［３－１２］环烷基氨基－，－ＣＯＯＶ↓［１］，－Ｃ↓［１－４］ＣＯＯＶ↓［ １］，氰基，氰基Ｃ↓［１－１０］烷基－，氰基Ｃ↓［３－１０］环烷基－，ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［２］－，ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基－，ＮＨ↓［２］ＳＯＣ↓［１－４］烷基－，氨羰基－，Ｃ↓［１－４］烷基氨羰基－，二Ｃ↓［１－４］烷基氨羰基－，苄基，Ｃ↓［３－１２］环链烯基－，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂－单环，杂－二环系统，和式（Ⅴ）的螺环系：＊＊＊（Ⅴ）其中，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］分别选自ＮＨ，Ｏ，Ｓ和ＣＨ↓［２］；且其中所述Ｒ↓［１］的烷基 ，环烷基，链烯基，Ｃ↓［１－１０］烷基氨基－，Ｃ↓［３－１２］环烷基氨基－或苄基任选地被１－３个选自卤素，羟基，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［１－１０］烷氧基，硝基，三氟甲基－，氰基，－ＣＯＯＶ↓［１］，－Ｃ↓［１－４］ＣＯＯＶ↓［１］，氰基Ｃ↓［１－１０］烷基－，－Ｃ↓［１－５］（＝Ｏ）Ｗ↓［１］，－Ｃ↓［１－５］ＮＨＳ（＝Ｏ）↓［２］Ｗ↓［１］，－Ｃ↓［１－５］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，RR格希林，D开尔，陈正明，S维克多里，J怀特海德，
申请(专利权)人：欧罗赛铁克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]