本发明专利技术涉及到ＡＧ７０８８类化合物的合成中间体的前体的合成方法及一类新的化合物。其具有如下结构通式：本发明专利技术提供的合成路线是以Ｎ保护的氨基醛和丙炔酸酯进行偶联，所得产物经氢化同时将Ｎ的保护基转化为Ｂｏｃ或其他有亲核性的保护基。然后将产物的羟基活化，在经分子内ＳＮ↓［２］反应生成恶唑酮烷化合物，同时羟基构型翻转，再在Ｎ上上个保护基，将恶唑烷酮环打开，在酸性条件下关上五元内酯环，就得到了ＡＧ７０８８类化合物的合成中间体。本发明专利技术提供了ＡＧ７０８８类化合物的中间体的新的合成方法。本合成以天然氨基酸为原料，合成路线短，产率较高，立体选择性好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及AG7088类化合物的关键中间体的前体及其合成方法。
技术介绍
AG7088类化合物是鼻病毒蛋白(rhinovirus protease)的抑制剂，临床上用于治疗一般感冒的药物。并可能对SARS病毒具有抑制效用。AG7088类化合物分子中含有两个肽键，与目标蛋白以氢键的方式结合。而其右侧为Michael加成受体与目标蛋白中的半胱氨酸的巯基以共价键的方式结合。而其中间的的氨基酸结构为酮亚甲基二肽异酯(ketomethylene dipeptide isoesters)。其关键中间体的几条主要的合成路线如下1J.Org.Chem.2003，5，2042 2Jean-Francios，etc，Tetrahedron Lett.1995，2757 3Jeffrey A.Compbell，etc，J.Org.Chem.1995，14，4602 总结以上文献合成路线，均有选择性不高，产率过低的缺陷。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种新的AG7088类化合物的合成中间体的前体合成法；本专利技术要解决的另一个问题是提供一类新的AG7088的合成中间体的前体。本专利技术提供了一类新的AG7088的中间体的前体合成法；提供了一种新的合成酮亚甲基二肽异酯(ketomethylene dipeptide isoesters)，及羟基亚甲基二肽异酯(hydroxyethylene dipeptide isoesters)的中间体的合成路线，具有创新性，其中几个化合物均为新化合物。本专利技术提供了一类新的AG7088的合成中间体的前体。本专利技术提供的新的AG7088的合成中间体的前体是一类恶唑烷酮类化合物，具有如下的结构通式 式中R1为氢或氮保护基，所述的氮保护基推荐为叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟甲基羰基，苄基；R2为烷基或苄基，优选C1～C6的烷基或苄基，进一步优选为Et，Me，Bn；R3＝C1～C6的烷基、 优选R3＝Me、iPr式中R4、R5、R6或R8＝C1～C6的烷基，优选Me、Et；R7为N的保护基，推荐为叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟甲基羰基、苄基；或者R1、R3相连为(CH2)3；推荐的本专利技术的恶唑烷酮类化合物具有如下结构通式 式中R2、R3如前所述。例如 本专利技术提供的合成路线是以N保护的氨基醛(推荐为二苄基保护的氨基醛)为起始原料，经与丙炔酸乙酯偶联生成产物(1)，(1)经高压氢化生成γ-羟基酸乙酯，同时将保护基换成具有亲核性的保护基R9如Boc或Cbz等，得到产物(2)。产物(2)将羟基活化然后经分子内的SN2反应得到了恶唑烷酮化合物(3)。将(3)上一个保护基后将恶唑烷酮环在碱性条件下打开，然后在酸性条件下关环就得到了AG7088类化合物的合成中间体γ环内酯。 其中R1为氢或氮保护基，所述的氮保护基推荐为叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟甲基羰基，苄基；R2为烷基或苄基，优选C1～C6的烷基或苄基，进一步优选为Et，Me，Bn；R3如前所述；R9为亲核性的氮保护基如Boc或Cbz等。推荐的反应条件可具体描述如下在-78℃-40℃下(进一步推荐-78℃)，在有机溶剂如THF中，1～2当量的LDA拔掉1～2当量的丙炔酸酯上的活泼氢，在加入1当量的N保护的氨基醛，反应约0.1～1h就得到偶联产物(1)。 产物(1)的两个手性C中羟基C的构型为R，而氨基C的构型为S。化合物(1)在钯催化下，有Boc酸酐存在的条件下经常规氢化就得到了叁键被氢化同时N的保护基变成Boc的产物(2)，溶剂推荐为EtOAc。 化合物(2)在常规条件下羟基用磺酰氯活化成磺酰酯，然后在非质子性溶剂中如DMF，CH2Cl2中加热就得到了关环产物(3)，所用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯(TsCl)，甲磺酰氯(MsCl)，对硝基苯磺酰氯(NsCl)等。其结构为 产物(3)中本来与羟基相连的C的手性翻转，成为S构型。用反应式举例如下 化合物(3)在常规条件下在N上上一个保护基，再在乙醇中有碱存在下打开恶唑烷酮环，然后在弱酸存在下关上内酯环就得到了AG7088的合成中间体γ环内酯(4)。其结构为 所述的有机溶剂推荐是DMF，CH2Cl2，THF或二氧六环等，所述的非质子性溶剂推荐为DMF，CH2Cl2，THF，DMSO，PhH等。专利技术人通过合理的设计，创造了一条新的合成路线，避免了文献路线的缺点并以较好的产率得到的AG7088类化合物的合成中间体。本专利技术所涉及的合成路线具有创新性，且其中的几个中间体均为新化合物。该工艺的合成路线短，每一步的收率高，操作简便，后处理简单，所使用的原料易得，不造成环境污染。该路线适用于AG7088的类似物的合成设计，如所得到的内酯化合物经过不同的烷基化可以得到不同的酮亚甲基二肽异酯(ketomethylene dipeptideisoesters)或羟基亚甲基二肽异酯(hydroxyethylene dipeptide isoesters)，从而得到不同的类似物。起始的氨基酸的不同可以得到一系列的内酯化合物。这就为合成AG7088的一系列的类似物提供了可能。从而为筛选抗SARS病毒化合物提供了可能。具体实施例方式实施例1偶联在-78℃氩气保护下将2.5ml(4mmol，)的BuLi慢慢滴加到溶解在6ml的THF中的0.67ml(4.8mmol)二异丙胺中，搅拌半小时后慢慢滴加0.46ml(4mmol)的丙炔酸乙酯，反应半小时将溶于4ml TFH中593mg(2.1mmol)的N-二苄基颉氨醛慢慢地加进去，反应半小时后加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。让反应体系的温度慢慢上升到室温。然后加入10ml 1M的柠檬酸水溶液，再用15ml乙醚萃取产物，再依次用饱和的NaHCO3和NaCl水溶液洗涤有机相，分离有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到黄色粘稠液体489mg，产率73％。 同时得到另一个异构体94mg，两者比例约5.2∶1。谱图数据如下1H NMR δ0.96(d，3H，J＝6.3)，1.26(t，3H，J＝7.6)，1.31(d，3H，J＝6.6)，2.39-2.49(m，1H)，2.62(dd，1H，J1＝4.2，J2＝10.5)，3.72(d，2H，J＝13.5)，4.11-4.23(m，4H)，4.30-4.35 (m，2H). ESI-MS＝380旋光CHCl3，c＝1.232，＝-133.4实施例2氢化将437mg的第一步所得到的产物溶解在5ml EtOAc中，再加入512mg的(Boc)2O 175mg的Pd(OH)2，在40℃，50atm压力下氢化一天，减压蒸去溶剂，快速柱层析就得到315mg的产物，产率90％。 谱图数据如下1H NMRδ0.93(d，3H，J＝6.6)，1.26(d，3H，J＝6.6)，1.26(t，3H，J＝7.2)，1.45(s，9H)，1.56-1.67(m，1H)，1.77-1.93(m，2H)，2.50-2.56(ddd，J1＝2,7，J2＝6.9，J3＝9.0)，2.92(d，1H，J＝6.3)3.53-3.46(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，4.14(q，J＝7.2)，4.45，(d，J＝9.3). ESI-Ms＝304.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ＡＧ７０８８类化合物的合成中间体的前体，其特征具有如下的结构通式：＊＊＊式中Ｒ↓［１］为Ｎ的保护基或氢；Ｒ↓［２］为烷基或苄基；Ｒ↓［３］＝Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、＊＊＊式中Ｒ↓［４ ］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］或Ｒ↓［８］＝Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基，或者Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］相连为（ＣＨ↓［２］）↓［３］；Ｒ↓［７］为Ｎ保护基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马大为，谢卫青，邹斌，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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