过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂制造技术

本发明专利技术涉及用如下通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐，以及含有该化合物或其盐作为有效成分的ＰＰＡＲ－δ活化剂。式中，Ｒ↑［１］表示任选被取代的苯基等，Ｒ↑［２］表示碳原子数１～８的烷基等，Ａ表示氧原子等，Ｘ表示碳原子数１～８的亚烷基链等，Ｙ表示Ｃ（＝Ｏ）等，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各表示氢原子，碳原子数１～８的烷基等，Ｂ代表ＣＨ等；Ｚ代表氧或硫；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各表示氢原子等，Ｒ↑［８］表示氢原子等；条件是Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中至少一个不是氢原子。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及过氧化物酶体增殖剂响应受体δ的活化剂。
技术介绍
过氧化物酶体是在动植物细胞中见到的小器官，在其基质中含有以过氧化氢酶为代表的各种酶。过氧化物酶体增殖剂是诱发此过氧化物酶体增殖的物质，已知有抗血脂药苯氧芳酸类(fibrate)、除草剂、邻苯二甲酸增塑剂等多类化合物。Isseman等人鉴别出了由过氧化物酶体活化的核内受体，并命名为过氧化物酶体增殖剂响应受体(PPAR)。(Nature，347，p.645～650，1990)迄今为止，已经确认PPAR有PPARα、PPARγ和PPARδ三种子类型存在。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p.7335～7359，1994)其中，上述苯氧芳酸类药物对PPARα具有配体的作用，在临床上可知道有很强的降低血清TG(甘油三酯)的作用。作为治疗糖尿病的药物，已知噻唑烷系化合物(Troglitazone、罗格列酮、Pioglitazone)是作为PPARγ的配体。作为具有PPAR活化能(活化作用)的药物，已知有用比如如下通式表示的GW-2433(Glaxo Wellcome)、 如下通式表示的L-165041(Merck) 或如下通式表示的YM-16638(山之内制药)等。 在WO 92/10468中叙述了GW-2433作为动脉粥样硬化的预防和治疗药物的用途，在WO 97/28115中叙述了L-165041作为治疗糖尿病的药物和减肥药的用途，而在WO 99/04815中叙述了YM-16638具有降低血清胆固醇作用和降低LDL-胆固醇的作用。最近，有报告提出将PPARδ的配体作为抗癌剂和消炎剂应用(JBC，272(6)，p.3406～3410，1997；Cell，99，P.335～345，1999)。另外，在欧洲专利558062中叙述了具有如下通式表示的化合物A，这种化合物的结构与作为本专利技术化合物用下面通式(I)表示的化合物的结构是类似的， 而在文献I(J.Immunol.Methods，207(1)，23～31，1997)中叙述了用如下通式表示的化合物B， 上述化合物A和B，与作为本专利技术的化合物以下面的通式(I)表示的化合物一起都是苯氧基乙酸型的化合物，但对于此苯氧基，在化合物A和B中，具有噁唑基取代的丙基或噁唑基取代的乙氧基作为取代基，而本专利技术化合物，则具有噁唑基取代的丙酰基等作为取代基，另外，在化合物A和B当中，噁唑环的取代基只是乙基或者苯基中的任何一种，这与两种取代基都具有的本专利技术化合物，在结构上有明显的不同。而且，上述文献I是关于上述化合物B的降血糖作用，但该化合物作为PPARδ配体有用的情况没有具体描述。而在上述欧洲专利558062中，具有化合物A作为抗凝血剂和降压剂等作用的叙述。但对于此化合物作为PPARδ配体的作用则没有具体叙述。而且，最近，WO 01/40207叙述了具有PPARα活化能的取代噁(噻)唑衍生物，而WO 01/16120则叙述了可以作为PPAR调节剂使用的被二芳基取代的噁(噻)唑衍生物。其中，WO 01/40207描述了相当于本申请化合物中X是C(＝O)NH、Y是亚烷基链的化合物，而WO 01/16120描述了相当于本专利技术化合物中，X是亚烷基链，Y是O、S等的化合物，由此可知，上述化合物在结构上与本专利技术的化合物有明确的不同。据报道，用如下通式表示的GW-501516具有高选择性的PPARδ活化能。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，Apr.24；98(9)5306～41以及WO 01/00603) GW-501516相当于本申请的化合物中，X是甲基，Y是S的化合物，其在结构上与本申请化合物用明确的不同。最近，在WO 02/14291(日本ケミファ)和WO 02/50048(GLAXO)中都公开了具有过氧化物酶体增殖剂响应受体活化能的化合物。在WO02/50048中叙述了作为合成中间体的乙基-1，3-噻唑-5-基)丙酰基)苯氧基]乙酸、乙基-1，3-噻唑-5-基)乙酰基)苯氧基]乙酸、乙基--1，3-噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯氧基]乙酸、乙基--1，3-噻唑-5-基)-乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸。本专利技术的目的是提供具有过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化能的，用如下通式(I)表示的化合物或其盐。专利技术的公开本专利技术涉及用如下通式(I)表示的化合物或其盐 (式中，R1表示可以以选自碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数2～8的炔基、卤原子、碳原子数2～7的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或者吡啶基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基，R2表示碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、3～7元环的环烷基或被3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基，或者可以以选自碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数2～8的炔基、卤原子、碳原子数2～7的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基或吡啶基取代的碳原子数1～6的烷基，A表示氧原子、硫原子或者NR9，在此，R9表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，X表示可以具有选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或羟基的基团作为取代基的和可以含有双键的碳原子数1～8的亚烷基链，Y表示C(＝O)、C(＝N-OR10)、CH(OR11)、CH＝CH、C≡C或C(＝CH2)，在此R10、R11表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，R3、R4和R5表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、卤原子、碳原子数2～7的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基，B表示CH或氮原子，Z表示氧原子或硫原子，R6和R7表示氢原子、碳原子数1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基，和R8表示氢原子或碳原子数1～8的烷基。但是R3、R4和R5中至少一个不是氢原子)。本专利技术涉及含有如上通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂响应受体δ的活化剂。下面详细说明本专利技术。在上述通式(I)中，作为碳原子数1～8的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或者戊基。被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基，如被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选的可以举出三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基等。碳原子数1～8的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，如被1～3个氟原子、氯原子、溴原子等卤原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选的如三氟甲氧基、氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）（式中，Ｒ↑［１］表示可以以选自碳原子数１～８的烷基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷氧基、碳原子数２～８的链烯基 、碳原子数２～８的炔基、卤原子、碳原子数２～７的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或者吡啶基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基，Ｒ↑［２］表示碳原子数１～８的烷基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数２～８的链烯基、碳原子数２～８的炔基、３～７元环的环烷基或被３～７元环的环烷基取代的碳原子数１～８的烷基，或者可以以选自碳原子数１～８的烷基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷氧基、碳原子数２～８的链烯基、碳原子数２～８的炔基、卤原子、碳原子数２～７的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基或吡啶基取代的碳原子数１～６的烷基，Ａ表示氧原子、硫原子或者ＮＲ↑［９］，在此，Ｒ↑［９］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基，Ｘ表示可以具有选自碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基或羟基的基团作为取代基的和可以含有双键的碳原子数１～８的亚烷基链，Ｙ表示Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ↑［１０］）、ＣＨ（ＯＲ↑［１１］）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ或Ｃ（＝ＣＨ↓［２］），在此Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子、碳原子数１～８的烷基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基、被卤原子取代的碳原子数１～８的烷氧基、碳原子数２～８的烯基、碳原子数２～８的炔基、卤原子、碳原子数２～７的酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基，Ｂ表示ＣＨ或氮原子，Ｚ表示氧原子或硫原子，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］表示氢原子、碳原子数１～８的烷基或被卤原子取代的碳原子数１～８的烷基，和Ｒ↑［８］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基。但是Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中至少一个不是氢原子）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐久间诏悟，山川富雄，神田贵史，增井诚一郎，
申请(专利权)人：日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]