过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐以及含有其作为有效成分的ＰＰＡＲδ活化剂。（式中，Ａ表示Ｏ或Ｓ等，Ｂ↑［１］表示Ｎ等，Ｂ↑［２］表示Ｏ等，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］表示Ｏ、Ｓ或化学键等，Ｙ表示碳原子数１～８的亚烷基链，Ｚ表示Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１］表示可以具有取代基的芳基等，Ｒ↑［２］表示碳原子数２～８的烷基等，Ｒ↑［３］表示碳原子数１～８的烷基或碳原子数２～８的烯基等，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基等，且Ｒ↑［６］表示氢原子等。其中，Ｚ和Ｒ↑［３］与苯环结合，Ｘ↑［２］不与苯环结合。）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂。
技术介绍
过氧化物酶体(peroxisome)是动植物的细胞中可见的小器官，其基质中含有以过氧化氢酶为首的各种酶。过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferator)是诱发该过氧化物酶体增殖的物质，已知有抗血脂药(fibrate类)、除草剂、邻苯二甲酸盐增塑剂等多种化合物组。Isseman等鉴定了通过该过氧化物酶体增殖剂活化的核内受体，并命名为过氧化物酶体增殖剂应答性受体(peroxisome proliferatoractivated receptorPPAR)。(Nature，347，p645-650，1990)迄今为止确认PPAR存在PPARα、PPARγ和PPARδ3种亚型。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335-7359，1994)已经确认上述fibrate类药物对其中的PPARα具有配体效果，在临床上有较强的血清TG(甘油三酯)降低作用。另外，属于糖尿病治疗药的噻唑烷二酮类化合物(Troglitazone，Rosiglitazone，Pioglitazone)作为PPARγ的配体是已知的。作为具有PPARδ活化作用的药物，已知下述化合物下式表示的GW-2433(Glaxo Wellcome)、 下式表示的L-165041(Merck)、 或者下式表示的YM-16638(山之内制药)等。 GW-2433作为动脉硬化症的预防和治疗药的用途记载于WO92/10468中，L-165041作为糖尿病治疗药和抗肥胖药的用途记载于WO97/28115中，而且，关于YM-16638，在WO99/04815中记载了具有血清胆固醇降低作用、LDL-胆固醇降低作用的主旨。而且，最近报道PPARδ的配体有望作为抗癌剂和抗炎剂应用。(JBC，272(6)，p3406-3410，1997；Cell，99，p335-345，1999)。另一方面，作为具有与本专利技术化合物的下述通式(I)所示苯并异噁唑衍生物类似结构的化合物，已知下述化合物。 化合物A(特许2581523号)、 化合物B(WO98/28254)、 化合物C(特开平8-311065号公报)、 化合物D(WO97/27190)、以及 化合物E(WO9620935)上述化合物A、B和C均在苯并异噁唑环或苯并呋喃环的右侧通过亚烷基键结合有羧基、氰基，或者在α位乙氧基或丙硫基取代的羧基。另一方面，本专利技术化合物是苯并异噁唑环的5～7位通过醚键或硫醚键结合的乙酸或2-烷基丙酸类，与上述A、B和C具有结构上的差别。另外，已报道了上述化合物A、B和C记载的化合物具有胰岛素抗性改善作用、降血糖作用等，但是没有关于这些化合物作为PPARδ的配体有用的详细记载。另外，上述化合物D是吲哚环的1位与苯并呋喃环通过亚烷基链结合，与噻唑环或噁唑环通过亚烷基链结合在苯并异噁唑环的3位上的本专利技术化合物在结构上不同，而且在WO97/27190中记载了具有ACAT(酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶)抑制作用的内容，但是没有关于作为PPARδ的配体有用的详细记载。另一方面，化合物E仅用苯乙基取代了噁唑环的4位，同样苯并呋喃环的苯环部分仅具有甲氧基羰基甲氧基，而本专利技术化合物在噁唑环(噻唑环)上具有取代苯基和异丙基等2个取代基，而且在苯并呋喃环(苯并异噁唑环)的苯环部分，除羧基取代烷氧基以外，还具有丙基或丙稀基等取代基，在结构上不同。另外，WO9620935中记载了化合物E具有TXA2受体拮抗作用，但是没有记载作为PPARδ的配体有用。另外，作为关于苯并异噁唑衍生物的专利申请，本专利技术人等申请了WO0179197，该专利的实施例化合物在其苯并异噁唑环上不存在取代基。相对于此，本专利技术化合物在苯并异噁唑环上具有至少1个取代基。本专利技术的目的在于提供具有过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化作用的下述通式(I)表示的化合物。专利技术公开即，本专利技术涉及下述通式(I)表示的化合物或其盐。 (式中，A表示O、S或NR7，其中，R7表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，B1表示CW或N，其中，W表示氢原子或化学键，B2表示O、S或NR8，其中，R8表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，X1和X2表示O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)、C(＝N-OR9)、CH(OR10)、C＝C、C≡C或化学键，其中，R9和R10表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，Y表示可以具有碳原子数1～8的烷基或1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基作为取代基的碳原子数1～8的亚烷基链，Z表示NH、O或S，R1表示可以具有从碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基或卤素原子中选择的基团或原子作为取代基的芳基，或者由作为成环原子的1～3个从氮原子、氧原子或硫原子中选择的杂原子以及剩余的碳原子构成的5～8元的杂环基团(而且，该杂环上可以缩合苯环)，R2表示碳原子数2～8的烷基、1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基，或者可以具有从碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基或卤素原子中选择的基团或原子作为取代基的芳基取代的烷基(烷基部分的碳原子数为1～4)或者5～8元的杂环取代的烷基(杂环由作为成环原子的1～3个从氮原子、氧原子或硫原子中选择的杂原子以及剩余的碳原子构成，且烷基部分的碳原子数为1～4)，R3表示卤素原子、三氟甲基、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基，R4和R5表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、或1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，而且，R6表示氢原子、氨基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷基、或碱金属。其中，Z和R3与苯环结合，X2不与苯环结合。)另外，本专利技术还涉及含有上述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂。下面，详细说明本专利技术。在上述通式(I)中，作为R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10、以及Y的亚烷基链可以具有的取代基、R1的芳基和杂环基团可以具有的取代基、及R2的被芳基取代的烷基和被杂环取代的烷基可以具有的取代基中的碳原子数1～8的烷基，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。作为R2的碳原子数2～8的烷基，可以例举乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。作为R2、R4和R5、以及Y的亚烷基链可以具有的取代基、R1的芳基和杂环基团可以具有的取代基、及R2的被芳基取代的烷基和被杂环取代的烷基可以具有的取代基中的1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基，可以例举1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基等。作为R2和R3的碳原子数2～8的烯基，可以例举乙烯基、烯丙基。作为R2和R3的碳原子数2～8的炔基，可以例举丙炔基。作为R3的卤素原子，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐。　　　　＊＊＊　　　　（式中，Ａ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］，　　　　　其中，Ｒ↑［７］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基，　　　　Ｂ↑［１］表示ＣＷ或Ｎ，　　　　其中，Ｗ表示氢原子或化学键，　　　　Ｂ↑［２］表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［８］，　　　　其中，Ｒ↑［８］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基，　　　　Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ↑［９］）、ＣＨ（ＯＲ↑［１０］）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ或化学键，　　　　其中，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］表示氢原子或碳原子数１～８的烷基，　　　　Ｙ表示可以具有碳原子数１～８的烷基或１～３个卤素原子取代的碳原子数１～８的烷基作为取代基的碳原子数１～８的亚烷基链，　　　　Ｚ表示ＮＨ、Ｏ或Ｓ，　　　　Ｒ↑［１］表示可以具有从碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基、１～３个卤素原子取代的碳原子数１～８的烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基或卤素原子中选择的基团或原子作为取代基的芳基，或者由作为成环原子的１～３个从氮原子、氧原子或硫原子中选择的杂原子以及剩余的碳原子构成的５～８元的杂环基团（而且，该杂环上可以缩合苯环），　　　　Ｒ↑［２］表示碳原子数２～８的烷基、１～３个卤素原子取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数３～７的环烷基、碳原子数２～８的烯基或碳原子数２～８的炔基，或者可以具有从碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷氧基、１～３个卤素原子取代的碳原子数１～８的烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基或卤素原子中选择的基团或原子作为取代基的芳基取代的烷基（烷基部分的碳原子数为１～４）或者５～８元的杂环取代的烷基（杂环由作为成环原子的１～３个从氮原子、氧原子或硫原子中选择的杂原子以及剩余的碳原子构成，且烷基部分的碳原子数为１～４），　　　　Ｒ↑［３］表示卤素原子、三氟甲基、碳原子数１～８的烷基、碳原子数２～８的烯基或碳原子数２～８的炔基，　　　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子、碳原子数１～８的烷基、或１～３个卤素原子取代的碳原子数１～８的烷基，　　　　而且，Ｒ↑［６］表示氢原子、氨基取代的碳原子数１～８的烷基、碳原子数１～８的烷基、或碱金属，　　　　其中，Ｚ和Ｒ↑［３］与苯环结合，Ｘ↑［２］不与苯环结合。）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐久间诏悟，山川富雄，神田贵史，增井诚一郎，
申请(专利权)人：日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]