式（Ⅰ）化合物，其中：.Ｘ和Ｙ代表选自如下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基、三卤代烷基和ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］，其中Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］如说明书所定义；.Ｒ↓［１］代表氢原子或烷基；.Ｒ↓［２］代表选自如下的基团：氢原子、烷基、－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－Ｏ－Ｔ↓［ａ］－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］Ｈ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］Ｈ、－Ｏ－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＣＯ↓［２］Ｒ″↓［ａ］和－ＮＲ″↓［ａ］－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］，其中Ｒ′↓［ａ］、Ｒ″↓［ａ］、Ｒ′↓［ｂ］和Ｔ↓［ａ］如说明书所定义；.Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］代表氢原子或烷基；.Ａ代表式－ＣＨ（Ｒ↓［５］）－ＣＨ（Ｒ↓［６］）－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）－、－Ｃ（Ｒ↓［７］）＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↓［８］）或－ＣＨ（Ｒ↓［８］）－Ｃ（Ｏ）的基团，其中Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］如说明书所定义；说明书中所定义的它们的异构体、它们的Ｎ－氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的苯并吡喃并吖啶-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术化合物是山油柑碱的衍生物，后者是已在实验模型中证实具有抗癌性能的生物碱(J.Pharm.Sci.，1966，55(8)，758-768)。然而，尽管山油柑碱具有十分宽广的活性谱，但它的效能低且活性中等。此外，该化合物的溶解度低，这限制了它的生物利用度以及它在经静脉途径施用的药物组合物中的用途。人们已经对该分子进行了各种修饰，例如描述于J.Med.Chem.，1996，39，4762-4766或EP 1042326中的那些，这些修饰使产物的效能、抗癌功效和溶解度显著改善。然而，抗癌治疗的要求需要不断开发新的抗癌剂，以期获得既更具活性又具有更好耐受性的药物。更具体而言，实体瘤由于其对既有化合物固有的和/或获得性抗药性而成为抗癌化疗的主要难题。因此，第一重要的是获得具有强大细胞毒活性、范围最可能宽的化合物，以便获得对全部肿瘤疾病最有效的治疗。除了本专利技术化合物是新颖的这一事实以外，它们还具有惊人的体外和体内细胞毒活性，该活性高于迄今所观察到的活性。由本申请人发现的该化合物因此具有抗癌性能，这使它们尤其可用于治疗癌症。在可用本专利技术化合物治疗的癌症类型中，可提及但不限于腺癌和癌、肉瘤、神经胶质瘤和白血病。更具体而言，本专利技术涉及式(I)化合物 其中●X和Y可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团-氢和卤素原子，-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基和直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，和-式-NRaRb基团，其中Ra和Rb可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团氢原子、-C(O)-CF3-、-C(O)-NH2和任选被基团NR′aR′b取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中R′a和R′b可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者R′a和R′b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，或者Ra和Rb与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，条件是取代基X和Y可存在于两个相邻苯环的任何一个上，●R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，●R2代表选自如下的基团氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、-OR″a、-NR′aR′b、-O-Ta-OR″a、-NR″a-Ta-NR′aR′b、-NR″a-C(O)-TaH、-O-C(O)-TaH、-O-Ta-NR′aR′b、-NR″a-Ta-OR″a、-NR″a-Ta-CO2R″a和-NR″a-C(O)-Ta-NR′aR′b基团，其中*Ta代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，*R′a和R′b如前所定义，*R″a代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●R3和R4可相同或不同，彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R3和R4与携带它们的碳原子一起形成单环3至6元环基团，●A代表下式基团a)-CH(R5)-CH(R6)-，其中 R5和R6可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团1)氢原子，2)ORc、NRcRd和SRc基团，其中-Rc和Rd可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，以及C(O)-Re基团，其中Re代表选自氢原子、芳基和NR_aR_b基团的基团，其中R_a和R_b可相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R_a和R_b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，3)W1-C(W2)-U-V，其中α)W1代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，β)W2代表氧原子或硫原子，γ)U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，δ)V代表选自如下的基团-氢原子，-芳基，-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b和Rc如前所定义且R′c代表选自如下的基团氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，ε)当W2不代表氧原子且同时V不代表选自如下的基团时，U代表键-氢原子，-芳基，-NH2，4)W1-C(W2)-W3-T1，其中α)W1和W2如前所定义，β)W3代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，γ)T1代表选自如下的基团-氢原子，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C2-C6)链烯基，-芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)亚烷基链和直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，各自被ORc基团取代，其中Rc如前所定义，或者被NR′aR′b取代，其中R′a和R′b如前所定义，5)W1-S(O)n-W3-T1，其中α)W1、W3和T1如前所定义，β)n代表选自1和2的整数，6)W1-S(O)n-U′-V′，其中α)U′代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，β)V′代表选自如下的基团-氢原子，-芳基，-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b、Rc和R′c如前所定义，且，γ)W1和n如前所定义，7)C(W2)-T1，其中W2和T1如前所定义， 或者R5和R6一起形成1)基团 或 其中Z代表氧原子或硫原子，2)基团-O-(CH2)m-O-，其中m代表1至4的整数，包括端值，3)基团 或 其中B代表单键、直链或支链(C1-C6)亚烷基链或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链， 或者R5和R6与携带它们的碳原子一起形成环氧乙烷基或任选在氮原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代的氮丙啶基，b)-CH＝C(R7)-或-C(R7)＝CH-，其中R7代表选自如下的基团-氢原子，-OR″a、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、W1-S(O)n-W3-T1、W1-S(O)n-U′-V′和C(W2)-T1基团，其中R″a、W1、W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如前所定义，或者c)-C(O)-CH(R8)-或-CH(R8)-C(O)-，其中R8代表选自如下的基团-氢原子，-直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基和OR″a基团，其中R″a如前所定义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，芳基应理解为指的是苯基或萘基，其任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，对于任选在环系内本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ），其中：.Ｘ和Ｙ可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：－氢和卤素原子，－羟基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、硝基、氰基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）多卤代烷基，和－式－ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］基团，其中：Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、－ Ｃ（Ｏ）－ＣＦ↓［３］－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］和任选被基团ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中：Ｒ′↓［ａ］和Ｒ′↓［ｂ］可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ′↓［ａ］和Ｒ′↓［ｂ］与携带它们的氮原子一起形成单环５至７元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，或者Ｒ↓［ａ ］和Ｒ↓［ｂ］与携带它们的氮原子一起形成单环５至７元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，条件是：取代基Ｘ和Ｙ可存在于两个相邻苯环的任何一个上，.Ｒ↓［１］代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； .Ｒ↓［２］代表选自如下的基团：氢原子和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－Ｏ－Ｔ↓［ａ］－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－ＮＲ″↓［ ａ］－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］Ｈ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］Ｈ、－Ｏ－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＯＲ″↓［ａ］、－ＮＲ″↓［ａ］－Ｔ↓［ａ］－ＣＯ↓［２］Ｒ″↓［ａ］和－ＮＲ″↓［ａ］－Ｃ（Ｏ）－Ｔ↓［ａ］－ＮＲ′↓［ａ］Ｒ′↓［ｂ］基团，其中：＊Ｔ↓［ａ］代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，＊Ｒ′↓［ａ］和Ｒ′↓［ｂ］如前所定义，＊Ｒ″↓［ａ］代表选自氢原子和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷 基的基团；.Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，彼此独立地代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M科克，F蒂勒奎，S米歇尔，J希克曼，A皮埃尔，S莱昂斯，B普法伊费尔，P雷纳德，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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