4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶、其合成中间体、其制备方法及其作为药物的用途技术

通式（Ⅰ）所示新的４－（２－呋喃甲酰）氨基哌啶类、其合成中间体及其制备方法、以及包含其作为活性成分的药物：式（Ⅰ）中，Ｘ表示ＣＨ或Ｎ；Ｙ表示下述通式（Ⅱ）、（Ⅱ－ａ）或（Ⅲ）所示基团，其中ａ、ｂ和ｃ分别为０－６的整数，Ｚ表示ＣＨ↓［２］或ＮＨ；Ｗ表示Ｏ或Ｓ；Ｔ表示Ｏ或Ｎ－Ｒ↑［１５］，其中Ｒ↑［１５］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、苄基或苯乙基；Ｒ↑［１］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、苄氧基羰基等。因为对阿片样物质μ具有拮抗作用，这些４－（２－呋喃甲酰）氨基哌啶衍生物可用于预防或治疗选自便秘、恶心、呕吐或瘙痒感的阿片样物质μ受体激动剂的副作用、突发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征或慢性瘙痒症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶类及其制备方法、其合成中间体及其制备方法、其生物体内代谢物质以及其作为药物，更具体地说，作为阿片样物质μ拮抗剂的应用。
技术介绍
阿片样物质受体是与具有吗啡样作用的药物特异性结合的受体，存在于中枢神经、肠道神经等。已知阿片样物质受体有μ、δ和κ三种类型，各种受体的一级结构可通过cDNA的克隆获知(Wang J-B，FEBSLett，338217-222，1994，Simonin F，Mol Pharmacol，461015-1021，1994，Simonin F，Proc Natl Acad Sci USA，927006-7010，1995)。这些阿片样物质受体的药理作用随受体类型不同而不同(Martin WR，J PharmacolExp Ther，197517-532，1976)。μ受体参与止痛、呼吸抑制、欣快感、精神·身体依赖、耐受性、消化道运动抑制、心动徐缓、便秘、缩瞳作用等。而δ受体参与止痛、精神·身体依赖、情绪作用等，κ受体参与止痛、镇静、心动徐缓、利尿、厌恶感、缩瞳作用等。吗啡是具有代表性的μ受体激动剂(Wood PL，Neuropharmacology，201215-1220，1981)、可作为强效止痛剂应用于癌性疼痛患者、术后疼痛患者。但是，吗啡在显示出止痛作用的同时，会引起便秘、恶心·呕吐、困倦、幻觉·错乱、呼吸抑制、口干·口渴、出汗、瘙痒感、排尿障碍、走路不稳·头晕、肌阵挛等副作用。其中便秘、恶心·呕吐等发生频率很高，而蛛网膜下腔、硬膜外给药则极常出现瘙痒感(癌疼痛治疗准则，日本缓和医疗学会“癌疼痛治疗准则编写委员会”编，真与交易(株)医书出版部，68-78，2000)。阿片样肽是具有吗啡样作用、与阿片样物质受体结合的肽组的总称，在中枢神经和末梢组织(肠道、副肾上腺等)中发现的阿片样肽被称为内源阿片样肽。已知的内源阿片样肽有β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽，其中β-内啡肽、脑啡肽对μ受体具有亲和性(阿片样肽，井村裕夫编，中外医学社，240-250，1985)。另外还有报道称，在紧张环境下大多会促进这些内源阿片样肽的产生和游离(在Plotnikoff NP编辑的Enkephalins and Endorphins中，Plenum，1986)。因此，有人指出内源阿片样肽是特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等的病因(Orwoll ES，Endocrinology，107438-442，1980，Konturek SJ，Am J Physiol，238G384-G389，1980，Yamaguchi T，Jpn JPharmacol，78337-343，1998)。据此，可认为μ受体拮抗剂对于便秘、恶心·呕吐和瘙痒感等μ受体激动剂的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病有效。根据日本特开昭63-264460公开的内容，在以阿片样物质μ受体激动剂芬太尼(フェンタニル)为起点的同类化合物式(XI) 中发现了具有逆转吗啡副作用之一的呼吸抑制作用的药物，即发现了阿片样物质μ受体拮抗剂。但是该药物的阿片样物质μ受体拮抗作用作为便秘和过敏性肠综合征等消化道运动机能不全的治疗药物药效弱、并不是具有足够效果的药物，因而期望开发出更强效的阿片样物质μ受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术者们为解决上述课题进行了深入研究，结果发现将作为下面日本特开昭63-264460所公开的芬太尼同类化合物即将式(XI) 所示化合物中的4-甲基吡啶-2-基的结构转换为5-甲基吡啶-2-基或对甲苯甲酰基，并经由哌啶环的1位上所结合的适当的间隔基部分与环烷基结合而成的化合物，即通式(I) [式中，X为CH或N，Y为通式(II) 或通式(II-a) 或通式(III)， 这里，a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，T为O或N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，R1为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基或通式(IV)，R2为H或通式(IV)， 这里，d为0-6的整数，R3、R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6或-(CH2)fCONR7R8。这里，e、f为0-6，R6为羟基、C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、羧基苯氧基、二羧基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二羟基C1-C6烷基苯氧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、苯磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、对卤代苯磺酰氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羧肟酸基、羧肟酸C1-C6烷基酯基、氰基、1H-四唑-5-基、1-C1-C6烷基-1H-四唑-5-基、2-C1-C6烷基-2H-四唑-5-基、N2-羟基脒基、N1-C1-C6烷氧基羰基-N2-羟基脒基、2H-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基、2H-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、胍基、二C1-C6烷氧基羰基胍基、吗啉基羰基，R7、R8相同或不同，为H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、二(羟基C1-C6烷基)甲基、三(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、三(羟基C1-C6烷基)甲基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、N，N-二(羧基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羧基苯基、吡嗪基。]所示化合物或其药学上可接受的盐具有强效的阿片样物质μ受体拮抗作用。而且，所述化合物组具有末梢选择性，是对中枢作用少、对消化道选择性高的药物。由此，可认为本专利技术的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶类对于便秘、恶心·呕吐和瘙痒感等由μ受体激动剂引起的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病有效。通式(I)所示化合物的取代基Y如通式(II)、(II-a)、(III)所记载的那样，必须具有选自环烷基、哌啶基、四氢吡喃基的基团。通式(II)、(III)的b为0-6的整数，该环烷基的具体例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。该环烷基、哌啶基、四氢吡喃基与通式(I)所示化合物的哌啶基经由通式(II)、(II-a)、(III)所示结构而结合。环烷基、哌啶基、四氢吡喃基具有R1中所定义的取代基。R1的具体例子有氢、羧基、羧甲基、3-羧基丙基、3，3-二羧基丙基、N，N-二(羧甲基)氨基甲酰基甲基、N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基、N-(2-羧乙基)氨基甲酰基甲基、N，N-二氨基甲酰基甲基、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、3，3-二(甲氧基羰基)丙基、3，3，3-三(乙氧基羰基)丙基、N，N-二(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基甲酰基甲基、N-(3-乙氧基羰基丙基)氨基甲酰基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ为ＣＨ或Ｎ，Ｙ为下述通式（Ⅱ）的基团＊＊＊（Ⅱ）或通式（Ⅱ－ａ）＊＊＊（Ⅱ－ａ）或下述通式（Ⅲ）的基团，　 　＊＊＊（Ⅲ）其中ａ、ｂ、ｃ为０－６的整数，Ｚ为ＣＨ↓［２］或ＮＨ，Ｗ为Ｏ或Ｓ，Ｔ为Ｏ或Ｎ－Ｒ↑［１５］，Ｒ↑［１５］为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、苄基、苯乙基，Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、２－苯基－ １，３－二氧杂环己烷－５－基、２，２－二甲基－１，３－二氧杂环己烷－５－基或下述通式（Ⅳ）的基团，＊＊＊（Ⅳ）其中ｄ为０－６的整数，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］相同或不同，为Ｈ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］Ｒ↑［６］ 或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，ｅ、ｆ为０－６的整数，Ｒ↑［６］为羟基、Ｃ１－Ｃ６烷酰氧基、苯甲酰氧基、２－呋喃甲酰氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基苯氧基、羧基苯氧基、二羧基苯氧基 、二Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基苯氧基、二羟基Ｃ１－Ｃ６烷基苯氧基、氨基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基氨基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰氨基、苯磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、对卤代苯磺酰氨基、羧基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基、羧肟酸基、羧肟酸Ｃ１－Ｃ６烷基酯基、氰基、１Ｈ－四唑－５－基、１－Ｃ１－Ｃ６烷基－１Ｈ－四唑－５－基、２－Ｃ１－Ｃ６烷基－２Ｈ－四唑－５－基、Ｎ↑［２］－羟基脒基、Ｎ↑［１］－Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基－Ｎ↑［２］－羟基脒基、２Ｈ－５－硫代－１，２，４－噁二唑－３－基、２Ｈ－５－氧代－１，２，４－噁二唑－３－基、胍基、二Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基胍基、吗啉基羰基，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］相同或不同，为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷酰氧基Ｃ１－Ｃ６烷基、羟基Ｃ１－Ｃ６烷基、二（Ｃ１－Ｃ６烷酰氧基Ｃ１－Ｃ６烷基）甲基、二（羟基Ｃ１－ Ｃ６烷基）甲基、三（Ｃ１－Ｃ６烷酰氧基Ｃ１－Ｃ６烷基）甲基、三（羟基Ｃ１－Ｃ６烷基）甲基、羧基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基Ｃ１－Ｃ６烷基）氨基甲酰基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｎ，Ｎ－二（羧基Ｃ１－Ｃ６烷基）氨基甲酰基Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基、羧基苯基、吡嗪基，Ｒ↑［２］为Ｈ或上述通式（Ⅳ）的基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：福富龙太，井上仁志，川村恒二，岸本卓也，铃木雅士，柴山利惠，小岛和子，萩原幸一郎，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，日清药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]