具有稠环基团的环二胺化合物制造技术

结构式（１）的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物以及含有化合物、盐或水合物的药物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自是氢或甲氧基，条件是当Ｒ↑［２］是氢时，Ｒ↑［１］是甲氧基，而当Ｒ↑［２］是甲氧基时，Ｒ↑［１］是氢；Ａ是氧、硫、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ或ＮＲ↑［３］（其中Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、芳基或芳基－低级烷基）；Ｂ是氮、ＣＨ或ＣＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］是氢、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、芳基或芳基－低级烷基）；ｍ是１或２；ｎ是１－５的整数］；上述化合物、盐和水合物对细胞粘附着抑制作用，且可用作预防过敏、哮喘、风湿病、动脉硬化、炎症等的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的环二胺化合物，它们对细胞粘附和细胞渗入具有抑制作用，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂等使用，本专利技术还涉及含有这种化合物的药物。
技术介绍
在各种炎性疾病中，观察到白细胞渗入到炎症部位。例如已报道了在哮喘病中嗜伊红细胞渗入支气管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在动脉硬化中巨噬细胞和T淋巴细胞渗入主动脉(Sakai，A.，et al.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特应性皮炎中(Wakita et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或在接触性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴细胞和嗜伊红细胞渗入皮肤，以及各种白细胞渗入类风湿滑液组织中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。这些白细胞的渗入被细胞因子、趋化因子、脂质、和在炎症部位产生的补体所激发(Albeida，SM.Et al.，FASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白细胞通过称为与同样被激活的内皮细胞的滚动或栓系的相互作用粘附到血管内皮细胞上。然后，白细胞移行通过内皮渗入炎症部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在该过程中，在白细胞粘附到血管内皮细胞时，各种细胞粘附分子(如免疫球蛋白总类(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白家族(E-选择蛋白等)、整联蛋白家族(LFA-1、VLA-4等)以及CD44(它们通过细胞因子等的刺激在细胞表面上诱导)起重要的作用(“RinshoMeneki(Clinical Immune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到病态与细胞粘附分子的异常表达之间的关系。因此，能够抑制细胞粘附的药剂可用作预防或治疗过敏性疾病(如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎)；自身免疫病(如类风湿性关节炎、肾炎、炎性肠疾病、糖尿病和动脉硬化)；和慢性炎性疾病的药剂。事实上，已有报道，抗白细胞上的粘附分子的抗体(如LFA-1、Mac-1和VLA-4)或抗血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选择蛋白等的抗体(它们成为这些细胞的配体)在动物模型中抑制白细胞渗入炎症部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗体(它们是其反受体)在自发产生糖尿病的NOD小鼠模型中能延迟糖尿病的发展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已报道，抗VLA-4和ICAM-1的抗体及其反受体LFA-1在小鼠和豚鼠过敏性结膜炎模型中能抑制嗜伊红细胞的渗入(Ebihara etal.，Current Eye Res.，19，20-25(1999))，Whitcup，SM et al.，Clin.Immunol.，93，107-113(1999))以及在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中抗VACM-1的单克隆抗体能抑制白细胞的渗入以减弱结肠炎(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗VLA-4抗体和抗CD44抗体在小鼠胶原关节炎模型中降低疾病症状的发生率(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在细胞粘附分子缺损的小鼠中，在炎症模型中同样也观察到白细胞渗入炎性组织受到抑制(Bendjelloul，F.et al，Clin.exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.Et al.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。然而，开发以抗体为基础的药物是困难的，因为它们是多肽，因此口服给药是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应引起可能的副作用也是问题。另一方面，从可以口服给药的角度出发，已经进行了许多对细胞粘附有抑制作用的低分子量化合物的研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本专利申请公开号10-147568)、羟基苯甲酸衍生物(日本专利申请公开号10-182550)、木酚素类(日本专利申请待公开号10-67656)、稠合的吡嗪化合物(日本专利申请公开号2000-319377，通过PCT途径)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本专利申请公开号2000-086641，通过PCT途径)、2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本专利申请公开号500970，通过PCT途径)等等。但是，在这些情况下，还常不能充分达到目的。在日本专利申请公开号9-143075和11-92282所叙述的环二胺化合物对细胞粘附没有显示充分的抑制作用，因此还有进一步改进活性的需求。本专利技术的目的是提供对细胞粘附和细胞渗入都有抑制作用，加上极好的抗哮喘作用、抗过敏作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用以及抗炎性作用的物质。考虑到前述的情况，本专利技术人进行了广泛的研究，发现了一种能抑制细胞粘附和细胞渗入的物质。结果，我们发现，由通式(1)代表的化合物具有极好的细胞粘附抑制作用和细胞渗入抑制作用，并且作为抗过敏药、抗哮喘药、抗风湿药、抗动脉硬化药或抗炎药是有用的。本专利技术提供由下列通式(1)代表的环二胺化合物 其中，R1和R2各自是氢原子或甲氧基，条件是当R2是氢原子时，R1是甲氧基，或当R2是甲氧基时，R1是氢原子；A是氧原子、硫原子、Ch＝CH、CH＝N或NR3，其中R3是氢原子或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；B是氮原子、CH或CR4，其中R4是氢原子、或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；m是1或2；n是1-5的整数，其酸加成盐，或其水合物。按照本专利技术，还提供了包含上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物作为活性成分的药物。按照本专利技术，还提供了包含上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。按照本专利技术，还提供了上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物在药物制造中的应用。按照本专利技术，还提供了用于治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，该方法包含向需要此种治疗的患者给予有效量的上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物。优选的实施方案的详细描述通式(1)中由R3和R4代表的低级烷基包括C1-C6-烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。羟基低级烷基包括羟基-C2-C6烷基，例如，2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（１）的环二胺化合物：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自是氢原子或甲氧基，条件是当Ｒ↑［２］是氢原子时，Ｒ↑［１］是甲氧基，或当Ｒ↑［２］是甲氧基时Ｒ↑［１］是氢原子；Ａ是氧原子、硫原子、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ或ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］是氢原子或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；Ｂ是氮原子、ＣＨ或ＣＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是氢原子、或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；ｍ是１或２；ｎ是１－５的整数，　　　　其酸加成盐，或其水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：儿玉龙彦，田村正宏，小田敏明，山嵜行由，西川雅大，土肥武，京谷善德，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]