治疗化合物的柠檬酸盐及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及４－（３，４－二氯苯基）－２－［２－（４－甲基哌嗪－１－基）－亚苄基］－硫代吗啉－３－酮（Ⅰ）的柠檬酸盐的多晶形物及其药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式的4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的多晶形物及其药物组合物 化合物4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮是5-羟色胺-1D(5-HT1D)受体拮抗剂且用于治疗中枢神经系统的许多病患、疾病和病症。该化合物特别用于治疗哺乳动物、特别是人的下列疾病高血压、所有形式的抑郁症、癌症患者的抑郁症、帕金森病患者的抑郁症、心肌梗死后抑郁症、亚综合征症状性抑郁症(subsyndromal symptomaticdepression)、不孕妇女的抑郁症、婴幼儿抑郁症、严重的抑郁性障碍、单独发作的抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、分娩后抑郁症(postpartum depression)、胸腺机能障碍；带有或不带有非典型特征、忧郁症特征、精神病特征、紧张性特征的轻度、中度或重度抑郁症；季节性情感障碍、中老年抑郁症、慢性抑郁症；带有抑郁心情或带有焦虑和抑郁心情的适应失调；混合性焦虑与抑郁症；物质诱发的情感障碍；和一般医学情况继发的情感障碍、双相性精神障碍、双相性精神障碍-抑郁期、一般焦虑症、恐怖症、旷野恐怖、社交性焦虑、社交性恐怖症、单纯恐怖症、分离焦虑症、外伤后应激反应综合征、回避性格症、早泄、进食障碍疾患、狂闹进食症、神经性厌食、神经性贪食、肥胖；对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱、大麻和苯并二氮杂庚因的化学品依赖和成瘾；丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫性神经失调、惊恐性障碍、具有旷野恐怖的惊恐性障碍、记忆障碍、痴呆、遗忘症和与年龄相关的认知减退(ARCD)、帕金森病、帕金森病痴呆、安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、内分泌紊乱、高催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管痉挛、大脑性共济失调；胃肠道疾病，包括运动和分泌改变；精神分裂症的负面症状、月经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性尿失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷窃狂、男性阳痿、癌症、小细胞肺癌、偏头痛慢性发作、与血管疾病相关的头痛、孤独症、中枢神经系统全身性发育迟缓、阿斯波哥尔症(Asperger′s disorder)、选择性缄默症、慢性运动性或嗓音抽搐症、躯体化障碍、失眠症、间歇性爆发性障碍、放火狂、病理性赌博、冲动-控制障碍、月经前期烦躁不安症和注意力缺陷/机能亢进性疾病(ADHD)。本专利技术的柠檬酸盐还可以用于与5-羟色胺重吸收抑制性抗抑郁药(SRI)联用的药物组合物中以便治疗许多这些疾病。1998年4月9日公开的WO 98/14433(相当于1997年9月8日提交的美国申请顺序号09/254,999，2000年12月8日提交的09/733346和2001年11月12日提交的PCT/IB01/02139)中涉及属于5-羟色胺-1D受体拮抗剂的化合物，包括4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮，特别包括其盐酸盐。与本申请相同的并将全部内容引入本文作为参考的上述申请一般性地描述了其中涉及的化合物的药物上可接受的酸加成盐。本专利技术的柠檬酸盐表现出如下特性包括固态稳定性和与某些药物产品配制用赋形剂的相容性，这些特性使其优于上述已知的4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的盐。附图简述附图说明图1是4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的差示扫描量热(DSC)扫迹(trace)。图2是观察到的4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(y轴是每秒的线性计数；X轴是以度计的2θ)。图3是计算的4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(y轴是每秒的线性计数；X轴是以度计的2θ)。图4是4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐的X射线晶体结构。图5是如通过使用在295 K下位于Bruker Avance DRX 500 MHz NMR分光计中Bruker 7mm宽孔径魔角自旋(WB MAS)探头进行的交叉极化魔角自旋(CPMAS)所测定的4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮柠檬酸盐的13C NMR波谱。专利技术概述本专利技术涉及4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐。本专利技术的柠檬酸盐是无水或接近无水的多晶形物。本专利技术的这种柠檬酸盐的特征还在于如使用铜放射线所测定的以2θ和d-间距表示的主要X射线衍射图峰(在所示的误差限度内) 本专利技术的柠檬酸盐的特征在于它通常形成薄片。此外，该柠檬酸盐的特征还在于它形成属于Pc空间群的单斜晶。该柠檬酸盐的特征还在于具有如通过差示扫描热量法(DSC)测定的在约198-199下开始的熔化/分解点。此外，本专利技术柠檬酸盐的特征还在于具有1.3mg/ml的水溶解性和在水溶液中3.37的天然pH。此外，该柠檬酸盐在90％相对湿度下具有约1.27％的吸湿性。本专利技术的柠檬酸盐的特征还在于当用固态13C NMR交叉极化魔角自旋方法检验时，它显示出以百万分之100份计的低场中的下列主要共振峰(±0.1ppm；相对于29.5ppm的金刚烷标准品而言)δ179.3、177.0、171.6、164.0、151.0和144.1。本专利技术的另一个实施方案涉及包括4-(3，4-二氯苯基)-2--硫代吗啉-3-酮的柠檬酸盐和药物上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，特别涉及该药物组合物在治疗哺乳动物、优选人的下列疾病中的用途高血压、所有形式的抑郁症、癌症患者的抑郁症、帕金森病患者的抑郁症、心肌梗死后抑郁症、亚综合征症状性抑郁症(subsyndromalsymptomatic depression)、不孕妇女的抑郁症、婴幼儿抑郁症、严重的抑郁性障碍、单独发作的抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、分娩后抑郁症(post partum depression)、胸腺机能障碍；带有或不带有非典型特征、忧郁症特征、精神病特征、紧张性特征的轻度、中度或重度抑郁症；季节性情感障碍、中老年抑郁症、慢性抑郁症；带有抑郁心情或带有焦虑和抑郁心情的适应失调；混合性焦虑与抑郁症；物质诱发的情感障碍；和一般医学情况继发的情感障碍、双相性精神障碍、双相性精神障碍-抑郁期、一般焦虑症、恐怖症、旷野恐怖、社交性焦虑、社交性恐怖症、单纯恐怖症、分离焦虑症、外伤后应激反应综合征、回避性格症、早泄、进食障碍疾患、狂闹进食症、神经性厌食、神经性贪食、肥胖；对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱、大麻和苯并二氮杂庚因的化学品依赖和成瘾；丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫性神经失调、惊恐性障碍、具有旷野恐怖的惊恐性障碍、记忆障碍、痴呆、遗忘症和与年龄相关的认知减退(ARCD)、帕金森病、帕金森病痴呆、安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、内分泌紊乱、高催乳素血症、血管痉挛、大脑脉管系统血管痉挛、大脑性共济失调；胃肠道疾病，包括运动和分泌改变；精神分裂症的负面症状、月经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性尿失禁、图雷特综合征、拔毛癖、偷窃狂、男性阳痿、癌症、小细胞肺癌、偏头痛慢性发作、与血管疾病相关的头痛、孤独症、中枢神经系统全身性发育迟缓、阿斯波哥尔症(Asperger′sdisorder)、选择性缄默症、慢性运动性或嗓音抽搐症、躯体化障碍、失眠症、间歇性爆发本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－（３，４－二氯苯基）－２－［２－（４－甲基哌嗪－１－基）－亚苄基］－硫代吗啉－３－酮的柠檬酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乔治J奎里克，卢因T温特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]