一种甘氨双唑钠合成工艺，其特征在于该工艺包括下列步骤： （１）甘氨双唑的制备－酯化反应 Ａ、于１００升反应釜中加入氨三乙酸６．０～８．０公斤（Ｉ，３１．４～４１．８ｍｏｌ）、ＤＭＦ３０公斤和乙酸酐１２～２０公斤（１１８～１９６ｍｏｌ），于５０～８０℃保温搅拌反应２～６小时； Ｂ、加入甲硝唑１４．０～２２．０公斤（８１．８～１２８ｍｏｌ）于反应釜中，于４０～８０℃继续保温搅拌反应３～７小时； Ｃ、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液； Ｄ、反应液冷至３０℃，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置＜５℃，１２小时； Ｅ、沉淀甩干脱水，水洗至中性； Ｆ、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重９．１８～１３．４公斤，收率４７．０～５１．４％； （２）甘氨双唑精制 Ａ、将甘氨双唑粗品湿料置２００升反应釜内，加３５～６５公斤ＤＭＦ、５０～８０公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解，加０．４公斤活性炭脱色，趁热过滤。滤液置２００升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至０～３０℃。搅拌加入１５％稀盐酸调ｐＨ２～５，冷置（＜５℃）析晶； Ｂ、沉淀甩干脱水，用约２００公斤纯化水洗至中性； Ｃ、６０～７０℃烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑（精制品）６．０９～８．０４公斤（１２．２～１６．２ｍｏｌ），熔点１１６～１１８℃，收率７５．０～８３．０％； （３）甘氨双唑钠的制备－成盐反应 Ａ、于１００升反应釜中加入２５～４５公斤纯化水、１０～３０公斤９５％乙醇，升温至４０～８０℃后，加８．７公斤（２１．５ｍｏｌ）甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末１～４公斤，于４０～８０℃搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭０．５公斤，反应０．５小时； Ｂ、趁热过滤，母液置２００升结晶罐内，降温至５～３０℃，搅拌加入无水乙醇２５～７５公斤，冷置（０～５℃）析出结晶； Ｃ、甩干收集沉淀，用无水乙醇（约需２５公斤）洗涤； Ｄ、真空干燥得甘氨双唑钠粗品５．２２～７．３６公斤（９．１０～１２．８ｍｏＬ），收率７４．５～７９．５％； （４）甘氨双唑钠的精制 将７．６公斤甘氨双唑钠粗品投入５０升反应釜，加入２０～３５公斤纯化水、１０～３５公斤无水乙醇，搅拌下加热至４０～８０℃，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳０．３公斤，保温３０分钟后趁热过滤，滤液置１００升结晶罐内，降温至５～３０℃，搅拌加入无水乙醇２５～６０公斤，冷置（０～５℃）析出结晶，离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于６０～７０℃／２０ｍｍＨｇ干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠４．１９～６．２８公斤，收率８０．３～８５．３％。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
具体涉及一种甘氨双唑钠的合成工艺。
技术介绍
癌是世界上发病和死亡率较高的疾病，严重威胁人类的生命。肿瘤治疗目前仍以手术及放、化疗为主。近年来肿瘤放疗的患者与日俱增，然而肿瘤放疗效果不够理想，即使用最大可能的照射剂量或改变照射方法，有时仍达不到根治目的。放射增敏剂自50年代后期开始研究以来，目前已研究了多种类型的化合物。其中研究较多的是亲电子化合物。英国Adams从亲电子理论和构效关系分析，合成了一系列硝基咪唑类化合物，从中筛选出的咪嗦硝唑(MISO)，是当今国际上公认较好的放射增敏剂，已经进行临床研究。但因其神经毒性大，临床使用受到限制。甲硝唑是一种抗阿米巴、滴虫病及抗厌氧菌药物，也属硝基咪唑类化合物，七十年代被开发为放射增敏剂。该化合物与咪嗦硝唑一样对乏氧细胞有特异的放射增敏作用，但因服用需要剂量大才能产生增敏效果，增敏效价较低，不如咪嗦硝唑，同时也易引起严重神经毒副反应，已放弃不用。近年来正在试验将甲硝唑改为肿瘤局部注药合并放疗。本专利技术人发现硝基咪唑环是产生乏氧细胞放射增敏作用的必要结构，而其毒性主要取决于其在体内的分布，尤以脑内含量高易引起神经毒性等特点。经摸索筛选后，于1984年成功地将甲硝唑与氨三乙酸合成甲硝唑氨酸，现名甘氨双唑。为改善其溶解度，又将甘氨双唑制成钠盐甘氨双唑钠。甘氨双唑钠经过物理化学水平(ESR、E′7及E1/2)、分子水平(DNA断链重接)、离体细胞集落形成、荷瘤(四种肿瘤)整体水平的实验研究及药理、毒理试验结果，均证明它是一种低毒有效的乏氧细胞放射增敏剂。甘氨双唑钠的现有制备方法为以氨三乙酸为原料，在吡啶中与乙酸酐反应，所得产物不予分离，直接与甲硝唑反应，制得甘氨双唑(酸)，然后再在乙醇中与碳酸氢钠成盐即得。该方法已申请中国专利，ZL89102182.5 该工艺有以下不足之处(1)吡啶毒性较大，易挥发，气味难闻，且反应后的母液处理、回收困难；(2)使用吡啶单耗较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种新的合成工艺，降低成本，减轻劳动强度。本专利技术提供了一种甘氨双唑钠的合成工艺，该工艺包括下列步骤 (1)甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸6.0～8.0公斤(I，31.4～41.8mol)、DMF 30公斤和乙酸酐12～20公斤(118～196mol)，于50～80℃保温搅拌反应2～6小时；B、加入甲硝唑14.0～22.0公斤(81.8～128mol)于反应釜中，于40～80℃继续保温搅拌反应3～7小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30℃，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置(＜5℃)析晶；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重9.18～13.4公斤，收率47.0～51.4％。(2)甘氨双唑精制A、将甘氨双唑粗品湿料置200升反应釜内，加35～65公斤DMF、50～80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解，加0.4公斤活性炭脱色，趁热过滤。滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至0～30℃。搅拌加入15％稀盐酸调pH2～5，冷置(＜5℃)析晶；B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；C、60～70℃烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)6.09～8.04公斤(12.2～16.2mol)，熔点116～118℃，收率75.0～83.0％。(3)甘氨双唑钠的制备-成盐反应A、于100升反应釜中加入25～45公斤纯化水、10～30公斤95％乙醇，升温至40～80℃后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末1～4公斤，于40～80℃搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭0.5公斤，反应0.5小时。B、趁热过滤，母液置200升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌加入无水乙醇25～75公斤，冷置(0～5℃)析出结晶。C、甩干收集沉淀，用无水乙醇(约需25公斤)洗涤。D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品5.22～7.36公斤(9.10～12.8moL)，收率74.5～79.5％。(4)甘氨双唑钠的精制将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入20～35公斤纯化水、10～35公斤无水乙醇，搅拌下加热至40～80℃，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤。滤液置100升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌加入无水乙醇25～60公斤，冷置(0～5℃)析出结晶。离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于60～70℃/20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠4.19～6.28公斤，收率80.3～85.3％。本专利技术的合成工艺与现有技术比较如下表1甘氨双唑粗品合成新、老工艺数据比较 注收率以氨三乙酸投料量计算表2甘氨双唑粗品精制新、老工艺数据比较 质量控制方法HPLC法，纯度＞95％。表3甘氨双唑成盐反应新、老工艺数据比较 因此，本专利技术的工艺具有以下优点1、用DMF取代吡啶作为酯化反应的溶剂，甘氨双唑的合成收率提高，各项质量指标符合要求，其中成品的有关物质得到了有效的控制。2、新工艺甘氨双唑钠的总收率为30.1～31.6％，较老工艺的26.3～28.6％提高了3.0～3.8％，而每公斤单耗由828～864元降为650～686元。3、新工艺大大降低了生产操作的劳动强度，减轻了吡啶废液处理的负担，有利于三废处理。4、新工艺中试数据表明，新工艺的收率稳定，成品质量均能符合甘氨双唑钠国家标准WS-166(X-143)-2002的各项规定。本专利技术的关键中间体甘氨双唑(酸)质量标准甘氨双唑 本品为N，N-双甘氨酸。按无水物计算，含C18H22N8O10不得少于95.0％。外观 本品为类白色至微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变深。溶解度 本品在热乙醇中略溶，在水或丙酮中几乎不溶。色谱纯度 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。避光操作。取本品约12.5mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺1～2ml，振摇使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(临用新制)；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积，按峰面积归一法计算，主成分峰面积应大于95％。本专利技术产品药理、毒理、临床结果如下一、药理、毒理部分1、主要药效学I化疗增敏药效学作用研究如下a、体外试验用常规体外细胞克隆活存的方法研究了甘氨双唑钠对卡铂、环磷酰胺、和长春新碱的化疗增敏作用。(1)首先用0-1000μg/ml的甘氨双唑钠作用于胃癌SGC-790l细胞株，观察甘氨双唑钠对细胞活存的影响。结果表明，当甘氨双唑钠的浓度＜50μg/ml时，对为癌细胞的活存无明显影响。确定甘氨双唑钠的增敏试验浓度不应超过50μg/ml。然后分别用卡铂(0.5-60μg/ml)、环磷酰胺(1-100μg/ml)和长春新碱(1-100μg/ml)分别作用于胃癌细胞，观察化疗药物对细胞的影响。结果表明0.5μg/ml的卡铂、10μg/ml的环磷酰胺、1μg/ml的长春新碱即能使胃癌细胞的活存有显著降低。(2)选择10、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宣坚钢，吴蓉蓉，莫道明，代朝阳，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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