作为催产素拮抗剂的取代的二酮哌嗪类制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给有该治疗需要的哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物和／或其生理上可接受的衍生物，其中的取代基具有说明书中给出的含义。公开的内容还包括式（Ⅰ）的新化合物和制备它们的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类二酮哌嗪衍生物作为催产素的有效和选择性拮抗剂的用途，及这一种类中的新化合物和它们的制备方法。USP5817751中描述了用于合成不同二酮哌嗪衍生物的组合的和固相方法以及这些方法用于建立不同二酮哌嗪衍生物库的用途。WO99/47549中描述了作为果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂包括3-苄基-2，5二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。WO99/38844中描述了制备N--2-氨基乙酰胺化合物的方法及其尤其是产生二酮哌嗪衍生物的成环作用。WO99/37304中描述了包括作为凝血因子Xa的抑制因子的氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)化合物的氧杂杂环基(oxaheterocyclyl)化合物。催产素激素是一种有效的子宫收缩器，并用于诱导或增进分娩。同时在妊娠及分娩颠峰期间(早产和足孕)子宫催产素受体的密度明显增加多于100倍。预产期前生产/分娩(24-37周)导致约60％的婴儿死亡率(mortality/morbidity)，因此一种可抑制催产素子宫作用例如催产素拮抗剂的化合物可用于预防或控制预产期前分娩。我们已发现一类作为催产素受体的选择性拮抗剂显示出特别有益活性水平的二酮哌嗪衍生物。因此，本专利技术涉及一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，它包括给需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的衍生物， 其中R1代表芳基(C1-4)烷基或由稠合到任选取代的苯环上的一个或多个羟基任选取代的5-7元环烷基；R2代表C1-6烷基(任选地被C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、二(C1-2烷基)氨基或C3-6环烷基所取代)或C3-6环烷基或含有选自O、S或N的杂原子的5-6元杂环基团，其中的氮原子上有氢原子或甲基或乙基基团；R3代表任选取代的苯基，5或6元杂芳基基团或含有9-10个环原子(ringmembers)的稠合二环体系，其可为碳环基团或它可包含多达3个选自O、S或N的杂原子并且其中一个稠环为苯。R4代表OH或OC1-4烷基(任选地被C1-4烷基羰氧基取代)或NR5R6；R5代表氢、C1-6烷基(任选地被C1-4烷氧基取代)或C3-7环烷基；R6代表氢，C1-4烷氧基，C3-7环烷基，C1-4烷基，C2-4烷基或R6代表苯基或苄基基团(任选地被一个或更多甲氧基或苄氧基取代)或任选取代的杂芳基甲基或杂芳基或C3-7环烷基或CH2CONR9R10基团，其中R9代表氢或C1-4烷基，R10代表氢，任选地被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基，或R9、R10和与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，并且其中的6元杂环基团可含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子，并且在另外的氮原子上带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基；或R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，其中的杂环可含有另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中的硫原子可以氧化的形式存在例如SO2，并且该另外的氮原子上可带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基或C1-3烷氧基C2-4烷基。本专利技术还提供了式(I)的新化合物。一类特别有用的式(I)的新化合物为那些其中R1是任选被羟基取代的2-茚满基，并且更具体地说2-茚满基和R2、R3和R4具有如上定义的含义的化合物和/或其生理上可接受的衍生物。另一类有用的式(I)的新化合物为那些其中R1为2-苯乙基以及R2、R3和R4具有如上定义的含义的化合物和/或其生理上可接受的衍生物。式(I)化合物含有至少三个不对称中心，即分别带有取代基R1、R2和R3的碳原子，并且应当理解，式(I)包括所有可能的立体异构体及其混合物。取代基R3可以多于一种互变异构体的形式存在，并且应当理解，式(I)包括所有可能的互变异构体形式及其混合物。其中至少一个R1、R2、R3或R4含有碱性或酸性基团的式(I)化合物可与生理上可接受的酸或碱形成盐，并且文中涉及的式(I)化合物包括这些盐。在此所用的术语“生理上可接受的衍生物”或“可药用的衍生物”是指任何式(I)化合物的可药用盐、溶剂合物或前体药物例如酯或氨基甲酸酯，或这类前体药物的盐或溶剂合物，当给药于用药者，能够提供(直接或间接)式(I)化合物、或其活性代谢物或残基。优选的可药用衍生物为盐和溶剂合物。在此所用的术语“前体药物”是指可在体内转化例如通过在血液中水解而变成其具有医疗效用的活性形式的化合物。可药用前体药物在T.Higuchi和V.Stella的Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，以及在Edward B.Roche，ed.的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有描述，在此都被引用以作参考。酯可以本身具有活性和/或在人体体内环境下可水解。适宜的可药用体内水解类酯基包括在人体内容易分解而产生母体酸(parentacid)或其盐的那些基团。这类酯的实例包括烷基和1-(乙酰氧基)乙基酯。作为基团或部分基团的术语烷基是指直链或支链烷基基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基或己基。作为基团或部分基团的术语C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语C3-7环烷基还包括环庚基。术语卤素指氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则术语任选取代的苯基是指可以被1-3个取代基所取代的苯基，该取代基可相同或不同，并选自卤素，羟基，C1-4烷基(任选地被1-3个卤素原子或NRgRh取代)，C1-4烷基磺酰基，羰基，C1-4烷氧基羰基，二(C1-4烷基)氨基羰氧基，C1-4烷氧基(任选地被1-3个卤素原子、氨基、C1-4烷基氨基或二-(C1-4烷基)氨基取代)，苯基(任选地被卤素或烷基氨基磺酰基取代)，C1-4烷氧基，NRaRb，5或6元杂芳基，任选N-取代的氨基羰基或氨基磺酰基(其中的取代基可为1或2个C1-4烷基)或二羟基硼基)。术语5元杂芳基是指含有选自氧、硫或氮的杂原子并还可含有1-3个另外的氮原子的5元环，并且该基团可被1个或更多选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基、环烷基、杂芳基、饱和杂环基、或苯基取代。这种5元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基，并且这些杂环可如上述那样被取代。术语6元杂芳基是指不饱和6元环，它包含1-3个氮原子并且可被1-3个C1-4烷基、或三氟甲基、或烷氧基取代。这类基团的实例包括吡啶基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基及三嗪基。当R3为5或6元杂芳基时，它通过该环上的碳原子与该分子的其它部分相连。当R3是稠合二碳环体系时，它可为例如萘基、四氢萘基、茚满基或茚基。当R3是含有多达3个相同或不同的杂原子的稠合二环体系时，它适宜为6，5或6，6环体系，其中的杂环可为部分饱和的或与其所稠合的苯环一起形成杂芳基，并且该杂环可被1或2个选自C1-4烷基或卤素或卤代烷基的基团取代，或可含有羰基。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给有该治疗需要的哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物和／或其生理上可接受的衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］代表芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基或由稠合到任 选取代的苯环上的一个或多个羟基任选取代的５－７元环烷基；Ｒ↓［２］代表Ｃ↓［１－６］烷基（任选地被Ｃ↓［１－２］烷氧基、Ｃ↓［１－２］烷硫基、二（Ｃ↓［１－２］烷基）氨基或Ｃ↓［３－６］环烷基所取代）或Ｃ↓［３－６］环烷基或含有选自 Ｏ、Ｓ或Ｎ的单个杂原子的５－６元杂环基团，其中的氮原子上有氢原子或甲基或乙基基团；Ｒ↓［３］代表任选取代的苯基，５或６元杂芳基基团或含有９－１０个环原子的稠合二环体系，其可为碳环基团或它可包含多达３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子并且其中一 个稠环为苯；Ｒ↓［４］代表ＯＨ或ＯＣ↓［１－４］烷基（任选地被Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基取代）或ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］；Ｒ↓［５］代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基（任选地被Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）或Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｒ ↓［６］代表氢，甲基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［２－４］烷基［任选地被一个或更多选自羧基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基的基团取代］，Ｃ↓［２－４］烷基［任选地被一个或更多选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］的基团取代，ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］中的Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基或与和它们相连的氮原子一起形成３－７元饱和杂环，该杂环可含有另外的选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子（并且该杂环基团可被１－３个选自Ｃ↓［１－３］烷基、羟基、Ｃ↓［１－３］烷氧基（任选地被Ｃ↓［３－６］环烷基或任选取代的苯基所取代）、Ｃ↓［３－６］环烷基或ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］的基团取代，ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］中的Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］各自独立地代表选自Ｃ↓［１－３］烷基（任选地被Ｃ↓［３－６］环烷基或任选取代的苯基取代）或Ｃ↓［３－６］环烷基的基团）］或Ｒ↓［６］代表苯基或苄基基团（任选地被一个或更多甲氧基或苄氧基取代）或任选取代的杂芳基甲基或杂芳基或Ｃ↓［３－７］环烷基或ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］基团，其中Ｒ↓［９］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↓［１０］代表氢，任选地被５或６元杂芳基取代的Ｃ↓［１－４...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦D博思威克，理查德J哈特利，迪尔德利MB希基，约翰利德尔，戴维GH利弗莫尔，安德鲁M马森，尼尔D米勒，法布里齐奥尼罗齐，史蒂文L索利斯，安娜K萨德宁斯，保罗G怀亚特，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]