被取代的丙烷-1,3-二胺衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）取代的丙烷－１，３－二胺衍生物，和所述衍生物的制备方法，以及含有所述衍生物的药物和药物组合物和其用于制备治疗和／或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和／或腹泻的药物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二胺衍生物及其药物用途的制作方法
本专利技术涉及被取代的丙烷-1，3-二胺-衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药物和药物组合物及其用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途。慢性和非慢性疼痛状态的治疗在医学中具有重要意义。在世界范围内需要适合患者靶向作用的慢性和非慢性疼痛状态的疼痛治疗，对此，应理解为对患者成功和满意的疼痛治疗。传统的阿片样物质，如吗啡，在治疗严重或者非常严重的疼痛中具有很好的作用。但是由于已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和成瘾性等限制了它们的应用。此外它们对神经病性疼痛或伴随性疼痛，特别是对肿瘤患者作用较差。因此，本专利技术的目的是提供具有镇痛作用并适合于治疗疼痛，特别是也适用于治疗慢性和神经病性疼痛的化合物。此外，这些化合物应尽可能不具有应用具有μ-受体亲和性的阿片类，例如吗啡时常出现的副作用，例如恶心、呕吐、成瘾性、呼吸抑制或便秘。这一目的通过具有镇痛作用的通式(I)的化合物达到。本专利技术的化合物是通式(I)被取代的1，3-丙烷-二胺-衍生物及其可药用盐 其中R1表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基或芳基，R2表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，其中R1和R2不同时表示芳基或芳基和杂环基，或R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m＝2、3、4、5或6，其中-(CH2)m-环是未被取代的或被C1-6-烃基、芳基、O-C1-6-烃基和/或O-(C1-6-烃基)-芳基一或多取代的或苯并稠合的；R3表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基、-(C1-6-烃基)-杂环基或C(＝O)-R7，R4表示H、C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基，或R3和R4一起形成-(CH2)n-，其中n＝3、4、5、6或7、或形成-(CH2)2-X-(CH2)2-，X＝O、S或NR8，其中-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-未被取代或被C1-6-烃基取代；R5和R6各自独立表示C1-12-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或(C1-6-烃基)-芳基或者一起形成-(CH2)o-，其中o＝3、4、5、6或7、或形成-(CH2)2-Y-(CH2)2-，其中Y＝O、S或NR9，其中-(CH2)o-或-(CH2)2-Y-(CH2)2-未被取代或被C1-6-烃基取代；A表示芳基、杂芳基、C(＝O)OR10或2-丙基；其中R7表示C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基、杂环基或-(C1-6-烃基)-杂环基；R8和R9各自独立表示H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基、-(C1-6-烃基)-芳基或杂环基；R10表示C1-6-烃基、C3-8-环烃基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、芳基或-(C1-6-烃基)-芳基。通式(I)化合物可作为外消旋体、以其一种或多种非对映体或以其一种或多种对映体的形式存在。下述通式(I)化合物是现有技术已知的(Synlett(1997)，177-178)，没有描述用作药物或用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途N，N-二甲基--胺、N，N-二甲基--胺、4--吡咯烷、4--吗啉、1--哌啶、1--哌啶、N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺、N，N-二甲基-(2-甲基-1，3-二苯基-3-(N，N-二乙基氨基)-丙基)-胺、4-(1，3-二苯基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-吗啉、N，N-二甲基-(2-甲基-1-苯基-3-(吗啉-4-基)-戊基)-胺、苄基--胺、(2-甲基-1，3-二苯基-3-哌啶-1-基-丙基)-丙基胺。因此，本专利技术同样涉及这些化合物按照本专利技术方法用于制备含有它们的药物以及涉及它们用于制备治疗和/或预防疼痛、尿失禁、骚痒、耳鸣和/或腹泻的药物的用途。在本专利技术上下文中，术语“烃基”、“C1-12-烃基”或“C1-6-烃基”包括无环的饱和的或不饱和的烃基，它们可以是支链的或直链的并且是未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的，具有(在C1-12-烃基的情况下)1-12个(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)或具有(如在C1-6-烃基的情况下)1-6个(即1、2、3、4、5或6)C-原子，即C11-12-烷基或C1-6-烷基、C2-12-烯基或C2-6-烯基和C2-12-炔基或C2-6-炔基。在此，“烯基”具有至少一个C-C-双键和“炔基”具有至少一个C-C-三键。有利地是烃基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基、辛炔基。“C3-8-环烃基”(或“环烃基”)在本专利技术上下文中指含有3、4、5、6、7或8个C-原子的环状饱和的或不饱和的烃基，其中这些基团可以是未被取代的或被单取代的或被相同地或不同地多取代的并任选为苯并稠合的。环烃基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。对于本专利技术目的，“芳基”表示选自苯基、萘基、蒽基和联苯基的基团并且是未被取代的或被单取代或被相同或不同地多取代的。优选的取代基是C1-6-烃基、F、Cl、Br、I、CF3、OR11、OCF3、SR12、SO2CH3、SO2CF3、苯基、CN、CO2R13和NO2，其中R11、R12和R13各自独立为H、C1-6-烃基、C3-8-环烃基、苯基、-(C1-6-烃基)-C3-8-环烃基、苄基或苯乙基。芳基优选未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的苯基、1-萘基或2-萘基，特别是未被取代的或被单取代的苯基。术语“杂环基”表示单环或多环有机基团，其中至少一个环含有一个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中所述基团是饱和的或不饱和的并且是未被取代的或被单取代的或被相同或不同地多取代的。在本专利技术上下文中，杂环基的实例是具有1个杂原子或2、3、4或5个相同或不同的杂原子的单环的五、六或七元有机基团，这些杂原子是氮、氧和/或硫，及其苯并稠合的类似物。杂环基的亚组形成“杂芳基”，它们是这样的杂环基，其中至少一个含有杂原子的环是杂芳环。每一个杂芳基可以是未被取代的或被单取代的或相同或不同地被多取代的。在本专利技术的上下文中，杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基并且特别是吗啉基。杂芳基的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的一种，＊＊＊Ⅰ，其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－１２］－烃基、Ｃ↓［３－８］－环烃基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－Ｃ↓［３－８］－环烃基或芳基，Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－１２］－烃 基、Ｃ↓［３－８］－环烃基、芳基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－Ｃ↓［３－８］－环烃基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－芳基、杂环基或－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－杂环基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时表示芳基或芳基和杂环基， 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ＝２、３、４、５或６，其中－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－环是未被取代的或被Ｃ↓［１－６］－烃基、芳基、Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烃基和／或Ｏ－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－ 芳基一或多取代的或苯并稠合的；Ｒ↑［３］表示Ｈ、Ｃ↓［１－１２］－烃基、Ｃ↓［３－８］－环烃基、芳基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－Ｃ↓［３－８］－环烃基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－芳基、杂环基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－杂环基或 Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［７］，　Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－１２］－烃基、Ｃ↓［３－８］－环烃基、芳基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－Ｃ↓［３－８］－环烃基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－芳基、杂环基或－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－杂环基， 或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ＝３、４、５、６或７、或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，其中Ｘ＝Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［８］，其中－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］ ）↓［２］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－未被取代或被Ｃ↓［１－６］－烃基取代；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立表示Ｃ↓［１－１２］－烃基、Ｃ↓［３－８］－环烃基、芳基、－（Ｃ↓［１－６］－烃基）－Ｃ↓［３－８］－环烃基或（Ｃ↓［１－ ６］－烃基）－芳基或者一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－，其中ｏ＝３、４、５、６或７、或形成－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，其中Ｙ＝Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［９］，其中－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－未被取代或被Ｃ↓［１－６］－烃基取代；Ａ表示芳基、杂芳基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１０］或２－丙...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B松德尔曼，H布施曼，BY克格尔，B默拉，N里施，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]