一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途技术

一类ＰＤＦ酶抑制剂－异羟肟酸系列化合物Ｂ和Ｃ，其特征在于该化合物分子结构中包含２－Ｒ－３（或４）－异羟肟酸基－丙（或丁）酰基和３位带有苯基或取代苯基，４位带有Ｒ↓［１］取代基的含杂原子的五元环；　　　　其通式如下：　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ＝１，２；　　　　Ｙ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ；Ｚ＝Ｎ、Ｃ；　　　　Ｒ、Ｒ↓［１］为Ｈ、含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的直链或支链烷基、氨基或取代氨基；　　　　Ｒ↓［２］可以为无取代基、也可以为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］直链烷基；　　　　Ｘ为Ｈ，－Ｒ’，－ＯＲ’，－ＳＲ’，－卤素－ＣＮ，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨＲ’，－ＮＲ’↓［２］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＯＯＨ等取代基（Ｒ’为含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的直链或支链烷基）；　　　　Ｘ可以是单个或多个取代基，且分别处在苯环的对位或邻位或间位。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本品属抗生素药物领域，具体地说是涉及一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸类化合物的结构、制备方法和用途。
技术介绍
人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。感染是世界范围内导致死亡的第一杀手。这使抗感染药物成为临床应用最广泛的一大类药品。在我国由于许多地区卫生条件较差，感染发病较高，感染药物用量名列第一。近年来，一个更为棘手的情况是，曾经可以用抗生素来治疗的感染疾病现在都因导致感染的细菌微生物有了对这些现有抗生素的耐药性而变得无法控制。一种最常见的感染致病菌——金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的耐药性变异的产生就是一个很好的例子。抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，使新的抗生素的市场寿命越来越短，迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。这就需要我们从细菌代谢的关键步骤寻找靶点，设计药物，最大程度的减少细菌抗药性变异的发生。在对真核生物和细菌代谢研究过程中人们发现，真核生物和细菌的蛋白质合成路线与哺乳类动物是不同的。如果有一种抗菌制剂能切断细菌的代谢而不影响寄主的代谢，这种抗生素就是很有希望的。PDF，即肽脱甲酰酶(Peptide deformylase)所催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程，而在哺乳动物和真菌的线粒体中却没有这个过程。因此，以这一过程为靶点的所谓PDF酶抑制剂类新抗生素的设计和合成成为一个诱人的目标。Marcher and Sanger 1964年、Adams and Capecchim 1966年就发现，细菌蛋白合成的启动tRNA(tRNAfmet)接上蛋氨酸后要经过N-甲酰基化；在成熟的蛋白链中脱去启动时接上的蛋氨酸时涉及两种酶的催化过程，一种是PDF，将初始多肽上的N-甲酰基脱掉，另一种是MAP(蛋氨酸氨肽酶)，进一步将蛋氨酸水解掉。 图一细菌的PDF是在20世纪60年代从大肠杆菌和枯草杆菌的初提物中首次被鉴定的(Adams，1968年)，但是由于酶的不稳定性，整整25年人们没有能将PDF分离出来。到1993年，Meinnel和Blanquet第一次纯化了具有微弱活性的同源蛋白。1997年首次报导了纯化的高活性的PDF的蛋白结构。在对PDF抑制剂的筛选中，人们发现放线菌素(actinonin)是一个强的PDF抑制剂，随后一系列化合物被合成出来。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类放线菌素类[Chen，D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother. 45(4)1058-1064.]；非肽类；异羟肟酸，；肽醛类，其它。已将有PDF抑制活性的化合物的合成方法与活性实验方法申请专利的有WO 9957097(VERSICOR，INT.US)，WO 0110835(BRITISH BIOPTECH PHARMACEUTICALS LIMITED.GB)，WO 0138561(QUESTCOR PHARMACEUTICALS，INC.US)，WO 0144178(VERSICDR，INC.US)，WO 0144179(VERSICDR，INC.US)，WO 0185160(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US)，WO 0185170(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US)，WO0228829(QUES TCORPHARMACEUTICALS，INC.US)但他们当中有的抗菌活性弱，有的虽有较强的抗菌活性但也有较大的副作用，在临床使用中受到了一定的限制。本专利技术是以放线菌素的结构为先导，设计并合成了以下异羟肟酸系列化合物B和C，其特征在于该化合物分子结构中包含2-R-3(或4)-异羟肟酸基-丙(或丁)酰基和3位带有苯基或取代苯基，4位带有R1取代基的含杂原子的五元环，其通式如下 其中n＝1，2；Y＝O、N、S；Z＝N、C；R、R1一般为H、含C1-C5的直链或支链烷基、氨基或取代氨基如甲基、乙基、丁基、戊基、异丙基；较好为H、乙基、戊基、氨基或乙酰氨基；优选H、戊基、或乙酰氨基；R2一般为无取代基、H或C1-C3直链烷基如甲基、乙基、丙基；优选H、甲基；X一般为H，-R’，-OR’，-SR’，-卤素-CN，-NH2，-NHR’，-NR’2，-NO2，-COOH等取代基(R’为含C1-C5的的直链或支链烷基)；X可以是单个或多个取代基且分别处在苯环的对位或邻位或间位。较好X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；-NH2，-NHR’，-NO2，-COOH等取代基；优选X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；-COOH等取代基，且X为单取代基；且分别处在苯环的对位或邻位；本专利技术所述含杂原子的五元环包含下列一组化学式， 通过不同的五元杂环与取代的苯基结合制备苯偶极体，再与混旋或光学活性的N-取代炔丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺或N-取代烯丙基-2-R-丁二酰，在干燥的二氯甲烷中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可制得30多个混旋或光学活性的B、C系列化合物。其中有代表性的化合物如a2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；b2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；c2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；d4-羟肟酸基2-戊基-N-甲基-丁酰胺；e2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；f2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；g2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-甲基-丙酰胺；h2-戊基-3-异羟肟酸基-N---甲基-丙酰胺；I2-戊基-3-异羟肟酸基-N--甲基-丙酰胺等等。本专利技术一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C，包括权利要求1-4中任何一项要求授权的化合物的制备方法，其特征在于a)由A1或A2与取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂经硅胶柱层析分离，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，制备B1、B2或C1、C2系列化合物； B1 Y＝O Z＝N C1 Y＝O Z＝NB2 Y＝N Z＝N C2 Y＝N Z＝N其中n＝1，2；R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基；R2为、H或甲基；X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；X为单取代基且分别处在苯环上的对位或邻位；或b).光学活性的A1′，A2′，与相应的取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可制得光学活性的B3、C3系列化合物； 其中OEt＝单乙酯；n＝1，2；Y＝O、Z＝N、；R、R1、R2、X定义同制备方法a所述；或c).光学活性的A3与化合物III在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建武，徐为人，王平保，贾炯，任戎，郑晓平，郑洪艳，刘登科，冯勇，李炎，张士俊，任晓文，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：