本发明专利技术公开了一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法，采用Ｎ－甲基丙二胺为原料，与２－四氢呋喃甲酰氯，或者２－四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与２－氯－４－氨基－６，７－二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪，然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。本发明专利技术操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐酸阿夫唑嗪(N-丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐)的制备方法。
技术介绍
盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N-丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐的通用名称，其结构式为 盐酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物，能高选择性地与前列腺，前列腺囊，近体侧尿道和膀胱底的α1-受体竞争性结合，拮抗α1-受体介导的平滑肌收缩。盐酸阿夫唑嗪能显著减轻良性前列腺增生临床患者的排尿障碍，增加尿流率，有效改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪由德国Beiezsdozf公司研制开发，1988年首次在法国上市，目前已经广泛应用于良性前列腺增生临床症状的治疗。专利Ger.Pat.2,904,445和U.S.Pat.4,315,007公开的盐酸阿夫唑嗪的主要制备方法是以藜芦酸为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得中间体2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。然后与β-氰乙基甲胺缩合，再高温高压还原氰基后与四氢糠酸缩合，得到阿夫唑嗪。然后与盐酸成盐得产品。其制备方法中氰基还原时，需要高温高压，因此中试使用特殊的高压反应釜。上述条件使得盐酸阿夫唑嗪难以实现大规模工业化生产。
技术实现思路
鉴于目前盐酸阿夫唑嗪合成方法存在的缺陷，并利用N-甲基丙二胺中一级胺与二级胺的活性差别，以及缩合物中二级胺与酰胺的活性差别，本专利技术提供了一种新的制备。本专利技术采用N-甲基丙二胺为原料，与2-四氢呋喃甲酰氯，或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与2-氯4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪。然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。本专利技术包括如下步骤a、在有机碱的存在下，于溶剂中使N-甲基丙二胺和2-四氢呋喃甲酰氯或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，反应温度为-10℃～60℃，反应时间为6～28小时；b、反应完全后，反应体系不经处理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反应4～22小时，得到阿夫唑嗪；c、阿夫唑嗪经水洗，5％NaHCO3洗，盐水洗，干燥后减压蒸除溶剂，加入无水乙醇的氯化氢溶液，即得到盐酸阿夫唑嗪，再经乙醇重结晶纯化得到盐酸阿夫唑嗪精品。 其中步骤a所采用的有机碱为三乙胺或吡啶；溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。本专利技术所采用的制备工艺，反应缩合物中间体不经纯化直接用于阿夫唑嗪的合成，简化了操作，可控性强，减少了三废污染，是一种操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。具体实施例方式通过以下实施例进一步详细阐述本专利技术的制备方法。实施例1盐酸阿夫唑嗪的制备在带有机械搅拌的3000毫升三口瓶中，加入1800毫升三氯甲烷和82毫升三乙胺，搅拌，冰水浴降温到0℃，加入88克N-甲基丙二胺和134.5克2-四氢呋喃甲酰氯，室温反应18小时，再加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，控温35～40℃，反应12小时。反应完毕后，用1000毫升×2的水洗，800毫升5％NaHCO3水溶液洗涤，800毫升饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后，用1500毫升无水乙醇溶解，加入无水乙醇-氯化氢溶液380毫升，搅拌均匀后，放置析晶。抽滤，干燥得白色结晶性固体，再用无水乙醇重结晶一次，得白色结晶性固体219克，即为盐酸阿夫唑嗪精品，收率为51％。实施例2盐酸阿夫唑嗪的制备在带有机械搅拌的3000毫升三口瓶中，加入1600毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和98毫升吡啶，5克DMAP搅拌下，降温至0℃，加入88克N-甲基丙二胺和104.5克2-四氢呋喃甲酸，室温反应20小时后，加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。控温35～40℃，反应14小时。反应完毕后，用水(1000毫升×2)洗，5％NaHCO3水溶液800毫升洗，饱和食盐水800毫升洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后，用1500毫升无水乙醇溶解，加入无水乙醇-氯化氢180毫升，搅拌均匀，放置析晶，抽滤，干燥得白色结晶性固体226克，为盐酸阿夫唑嗪精品，收率为53％。权利要求1.一种，其特征在于该方法包括以下步骤a、在有机碱的存在下，于溶剂中使N-甲基丙二胺和2-四氢呋喃甲酰氯或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，反应温度为-10℃～60℃，反应时间为6～28小时；b、反应完全后，反应体系不经处理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反应4～22小时，得到阿夫唑嗪；c、阿夫唑嗪经水洗，5％NaHCO3洗，盐水洗，干燥后减压蒸除溶剂，加入无水乙醇的氯化氢溶液，得到盐酸阿夫唑嗪，再经乙醇重结晶纯化得到盐酸阿夫唑嗪精品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的有机碱为三乙胺或吡啶。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。全文摘要本专利技术公开了一种，采用N－甲基丙二胺为原料，与2－四氢呋喃甲酰氯，或者2－四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪，然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。本专利技术操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。文档编号C07D239/00GK1616438SQ20041008002公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日专利技术者赵志全, 彭立增 申请人:鲁南制药股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤： ａ、在有机碱的存在下，于溶剂中使Ｎ－甲基丙二胺和２－四氢呋喃甲酰氯或者２－四氢呋喃甲酸发生缩合反应，反应温度为－１０℃～６０℃，反应时间为６～２８小时； ｂ、反应完全后，反应体系不经处理，直接加入２－氯－４－氨基－６，７－二甲氧基喹唑啉，于３０℃～５０℃反应４～２２小时，得到阿夫唑嗪； ｃ、阿夫唑嗪经水洗，５％ＮａＨＣＯ↓［３］洗，盐水洗，干燥后减压蒸除溶剂，加入无水乙醇的氯化氢溶液，得到盐酸阿夫唑嗪，再经乙醇重结晶纯化得到盐酸阿夫唑嗪精品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，彭立增，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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