1,7＇-二甲基-2＇-丙基-2,5＇-双-1H-苯并咪唑的制备和纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种用于工业化的制备和纯化１，７′－二甲基－２′－丙基－２，５′－双－１Ｈ－苯并咪唑的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,7′－二甲基－2′－丙基－2,5′－双－h－苯并咪唑的制备和纯化方法
本专利技术涉及可工业化使用的制备和纯化，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑的方法。
技术介绍
J.Med.CHem.(993)，36(25)，4040-5和国际专利申请WO006358公开了由2-丙基-4-甲基-H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亚苯基-二胺二盐酸化物进行反应而制备，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑的方法。，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑作为工业合成药物，特别是药物泰米沙坦(Telmisartan)(未来药物997，22(0)，2-6)的中间体是很有价值的。为此需要高的纯度。上述文献公开的采用乙酸乙酯和二乙醚的纯化方法不适于大的工业化方法，例如二乙醚，基于其毒性、形成过氧化物的倾向以及其蒸汽，以及由于电子放电所导致的爆炸危险，存在安全问题并要求的操作耗费很大。因此本专利技术的目的是提供一种可工业化使用的方法，以纯化由上述合成方法制备的以及在本专利说明书所提的其变体所得到的，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑。专利技术详述令人惊讶地发现，如果使用炭进行主要的纯化步骤，则能够以适用于工业化的方法得到高纯度的，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑。因此本专利技术涉及一种可工业化使用的方法，以用于纯化由2-丙基-4-甲基-H-苯并咪唑-6-羧酸或其盐和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐进行反应所制备的，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑，该方法中用炭处理粗产物。本专利技术优选的方法中，在甲磺酸和五氧化二磷存在下，2-丙基-4-甲基-H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐，尤其是以其盐的形式，优选以磷酸盐、氯盐或溴盐的形式，尤其优选以磷酸盐或氯盐形式，特别优选以磷酸盐形式进行反应。另一优选的方法中，反应在25-45℃温度下进行。特别优选的方法中，在反应、水解和调节pH值结束后，通过将反应混合物添加到炭中以实施纯化步骤。另一特别优选的方法是，其中，纯化步骤是使用炭在70-80℃温度下进行。特别有价值的方法中，纯化步骤是在pH0.7-.2下进行。另一特别有价值的方法中，纯化步骤中使用的炭量占使用的2-丙基-4-甲基-H-苯并咪唑-6-羧酸的5-20重量％。尤其优选的方法中，反应混合物过滤和离心后的纯化步骤重复一至三遍。另一尤其优选的方法中，通过用炭处理的纯化后依次进行以下步骤a)加入一种有机溶剂，b)加入一种碱以调节pH值为5到6，c)分离水相，d)通过结晶和随后的过滤或离心从有机相中分离，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑。在另一个优选方法中，步骤a)中使用异丙醇作为有机溶剂。也特别优选的方法中，步骤b)中碱是在70-80℃温度下加入。也尤其优选的方法中，步骤d)中通过加入水以进行结晶。，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-H-苯并咪唑尤其被用于制备泰米沙坦(Telmisartan)。根据未来药物997，22(0)，2-6中描述的方法按以下合成图I制备泰米沙坦(Telmisartan)合成图I 以下的方案A、B、C、D和E是本专利技术方法特别优选的实施方案。方案A在00-60℃，优选5-50℃，尤其是25-45℃，特别优选约35℃温度，在搅拌情况下，向有机酸溶液，尤其是甲磺酸、五氧化二磷、亚硫酰二氯、磺酰氯、乙酸酐或聚磷酸，优选甲磺酸、五氧化二磷或亚硫酰二氯和/或其与惰性有机溶剂的混合物或稀释物中，(惰性有机溶剂优选是N-甲基吡咯烷酮、邻-、间-或对-二甲苯，特别优选N-甲基吡咯烷酮)，依次计量加入2-丙基-4-甲基-H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和N-甲基-o-亚苯基-二胺(NMPD)或其盐。PMBC和NMPD的摩尔比为.0∶0.5-.0∶2.0，优选.0∶0.7-.0-.5，尤其优选.0∶.0。根据PMBC的使用量确定有机酸和有机溶剂的量。每摩尔PMBC使用最多0摩尔，优选是2-8摩尔，特别优选约7摩尔的有机酸，以及最多2摩尔，优选0.5-.5摩尔，特别优选约摩尔的五氧化二磷。加入完毕后，在00-60℃，优选25-45℃，尤其是35℃温度下，搅拌混合物最多0小时，优选-4小时，特别优选3小时。随后，为了水解过量的酸组分(酸酐、盐酸)，在最高00℃，优选最高90℃温度下计量加入水，水与所用有机酸如五氧化二磷的量之比为.0∶2.0-.0∶0.，优选.0∶.4-.0∶0.2。完全水解后，通过加入碱，优选氢氧化钠、碳酸钠或胺，特别优选氢氧化钠、碳酸钠、氨、吡啶或三乙胺，特别优选氢氧化钠溶液或氨，尤其优选氢氧化钠，调节pH值为0.2-.8，优选0.5-.5，特别优选0.7-.2，尤其优选0.9。加入时反应混合物的温度应不超过00℃，优选低于90℃，特别优选介于70-80℃。在保持恒定温度范围下，为了纯化，反应混合物与炭混合，优选活性炭，优选“干燥的活性炭”、“湿活性炭”或“活性炭粒”，尤其优选SX2、超SX或L2S的“干燥的活性炭”。本专利技术方法优选使用的活性炭例如从Norit、Atofina或Begerow公司得到的。每次纯化步骤使用的炭量是PMBC使用量的5-20重量％，优选6-5重量％，特别优选8-2重量％，尤其优选约0重量％。与炭混合的反应混合物在最高90℃，优选50-80℃，特别优选70-75℃温度下，搅拌至少5分钟，优选5-60分钟，优选8-50分钟，特别优选0-30分钟，随后过滤或离心，优选过滤。用过滤的或离心的反应混合物重复纯化步骤-0次，优选-5次，特别优选-3次，尤其是2次。随后，搅拌下向反应混合物中加入有机溶剂，优选正丁醇、叔丁醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，优选正丁醇或异丙醇，特别优选异丙醇。由方法中先前使用的PMBC量确定溶剂量，应为∶-20∶，优选∶-0∶，特别优选∶-5∶，尤其是3∶。溶剂加入完毕后，在最高00℃，优选50-90℃，特别优选70-80℃，尤其优选约75℃温度下，计量加入碱，尤其是氢氧化钠、碳酸钠或诸如氨、吡啶或三乙胺的胺，特别优选氢氧化钠或氨，尤其优选氢氧化钠，以调节pH值为4-8，尤其是5-7，尤其优选约5-6。在保持恒定温度范围情况下，搅拌沉淀物至少5分钟，优选0-30分钟。相分离结束后，分离并弃去水相。为了使产物结晶，在室温或升高的温度下，优选在回流下，向有机相中计量加入丙酮、乙酸酯或水，优选丙酮或水，特别优选水。所用水量相当于所用有机溶剂量的50-200体积％，优选70-50体积％，主要是体积百分比，特别优选80-30体积％，尤其优选20体积％。水加入完毕后，将沉淀物冷却到最高40℃，尤其是5-30℃，特别优选0-20℃，尤其优选5℃的温度。可以过滤或离心沉淀物以分离产物。这样得到的产物可以用洗液处理，该洗液含有水和一种或多种有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、正丁醇、叔丁醇、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，优选丙酮、异丙醇或乙酸乙酯，特别优选异丙醇。通常洗液的有机溶剂/水的体积比为∶0-∶0，尤其是∶-∶8，特别优选∶.5-∶6，尤其优选∶2本文档来自技高网...

【技术保护点】
纯化由２－丙基－４－甲基－１Ｈ－苯并咪唑－６－羧酸或其盐和Ｎ－甲基－ｏ－亚苯基－二胺或其盐反应而制备的１，７′－二甲基－２′－丙基－２，５′－双－１Ｈ－苯并咪唑的方法，其特征在于，用炭处理粗产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：沃纳贝尔泽，罗尔夫达赫，沃尔克法钦格，马库斯海茨曼，哈特穆特施米特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]