新的3-芳基-2,5-二羟基-1,4-苯醌类化合物,其制备方法以及包含其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以彼此相同或不同地分别代表氢原子、酰基或者烷基；Ａｒ代表芳基或者杂芳基，Ａ代表选自以下的基团，Ｒ↓［４］代表氢原子或烷基；Ｒ↓［５］代表氢原子或选自烷基、芳基、杂芳基的基团Ｒ↓［３］代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，或者Ａ－Ｒ↓［３］代表一个任选取代的萘基，其中排除化合物２，５－二羟基－３－（４－甲氧基苯基）－６－（２－苯基乙烯基）－１，４－苯醌，２，５－二羟基－３－（４－甲氧基苯基）－６－（２－萘基）－１，４－苯醌和２，５－二羟基－３－（２－萘基）－６－苯基－１，４－苯醌。本发明专利技术化合物有制备药剂的功用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－二羟基－1,4－苯醌类化合物,其制备方法以及包含其的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的3-芳基-2，5-二羟基-1，4-苯醌类化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用作抗糖尿病药物的用途。在已知文献(Liebigs Ann.Chem.1986，195-204)中描述了一种3-芳基-2，5-二羟基-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌的潜在抗肿瘤活性和抗氧化活性。本专利技术的化合物显示了拟胰岛素活性，例如对胰岛素受体和蛋白激酶B自身磷酸化的促进作用。胰岛素抗性是一种非常复杂的综合病症，其表现为在胰岛素胞内信号传导不同水平上的缺陷。除了胰岛素受体减少的原因外(Kahn等，Mechanism of action of hormones that act at the cell surface，第8版，WB91-134，Saunders，Philadelphia，1992)，胰岛素受体的激酶活性也发生了明显的改变。受体后缺陷一方面表现在IRS1中酪氨酸的磷酸化，另一方面是IRS1/PI3激酶的交互作用(Y.Le Marchand-Brustel，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，1999，107，126-132)，这样就制约了蛋白激酶B的活化，而该酶是葡萄糖利用的关键酶(Burgering等，Nature，1995，376(6541)，599-602)和细胞凋亡中的关键酶(Franke T.F.，Cell，1997，88，435-437)。因此本专利技术化合物由于其对胰岛素受体和蛋白激酶B的作用性质使其很有可能用于治疗血糖调节紊乱引起的疾病。特别是可能用于治疗糖尿病(I型或II型糖尿病)的用途。更具体地讲，本专利技术涉及式(I)的化合物 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基或者杂芳基，A代表选自以下的基团-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团，R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，或者A-R3代表任选取代的萘基且在此情况下Ar代表芳基，本专利技术还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中需要排除的化合物为2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌，2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌。芳基应理解为苯基，联苯基，萘基或四氢萘基，这些基团可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。任选取代的萘基应理解为未取代的萘基或者取代的萘基，其中的取代基可以是一个或彼此相同或不同的多个原子或基团，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。杂芳基应理解为含有5至12个原子的单环或双环芳基，其包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂芳基可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。除了特别指出或限制外，杂芳基指的是噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基。立体异构体应理解为双键的几何异构体或光学异构体。本专利技术有利的化合物涉及下列的式(I)化合物 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基；R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，Ar代表芳基或杂芳基；A代表选自以下的基团-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团，本专利技术还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌。本专利技术另一化合物涉及下列的式(I)化合物 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基，A-R3代表任选取代的萘基，还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌。优选地，R1和R2基团为氢原子。Ar优选代表芳基，特别是未取代或取代的苯基或萘基。更特别地，Ar代表苯基或萘基，其为未取代的或被卤原子，例如氯或溴取代。优选地，A-R3基团为未取代的或者取代的萘基和芳基乙烯基基团，特别是未取代的或取代的苯基乙烯基基团。萘基和苯基乙烯基上的取代基优选为卤原子，例如氯，溴或氟。特别地，本专利技术涉及以下的式(I)化合物2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，2--3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌，2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5--1，4-苯醌，2，5-二羟基-3-苯基-6--1，4-苯醌，2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5--1，4-苯醌，2，5-二羟基-3--6-苯基-1，4-苯醌，和2-(3-氯苯基)-3，6-二羟基-5--1，4-苯醌，这些优选化合物的立体异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐也是本专利技术的完整组成部分之一。除非特别指出或限制，在可药用碱中可提及的是氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺。除非特别指出或限制，在可药用酸中可提及的是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，反丁烯二酸，酒石酸，顺丁烯二酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸。本专利技术还涉及新的3-芳基-2，5-二羟基-1，4-苯醌类化合物，即2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌及其与本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物、以及如果存在的话其立体异构体，以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中需要排除的化合物为２，５－二羟基－３－（４－甲氧基苯基）－６－（２－苯基乙烯基）－１，４－苯醌、２，５－二羟基－３－（４－甲氧基苯基）－６－（２－萘基）－１，４－苯醌和２，５－二羟基－３－（２－萘基）－６－苯基－１，４－苯醌，所述式（Ⅰ）的化合物为：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基，或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ａｒ代表芳基或者杂芳基，Ａ代表选自以下的基团：－Ｃ≡Ｃ－，＊＊＊，－ＣＲ↓［４］＝ＣＲ↓［５］－，Ｒ↓［４］为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↓［５］为与Ｒ↓［３］基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、杂芳基的基团，Ｒ↓［３］代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，或者Ａ－Ｒ↓［３］代表任选取代的萘基且在此情况下Ａｒ代表芳基，其中芳基应理解为苯基，联苯基，萘基或四氢萘基，这些基团可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）多卤代烷基，氨基（任选被一个或多个直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代），硝基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷基二氧基和苯氧基，任选取代的萘基应理解为未取代的萘基或者被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代的萘基，其中的取代基选自卤原子，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）多卤代烷基，氨基（任选被一个或多个直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代），硝基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷基二氧基和苯氧基，杂芳基应理解为含有５至１２个原子的单环或双环芳基，其包含１个、２个或３个选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂芳基可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A达松维尔，A布勒泰谢，M迪弗洛，G勒博，B普法伊费尔，P雷纳德，N勒旺，B乌松罗勃特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]