作为抗癌剂的变曲霉素衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的变曲霉素衍生物，其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ↓［２］Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）↓［２］、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（ＣＯＲ）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ、ＣＮ、卤素、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基；Ｒ↓［３］选自Ｈ、ＯＨ和ＯＭｅ；其中所述基团Ｒ或各Ｒ独立选自ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基链烯基以及取代的或未取代的杂芳基，并且其中基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］是式Ｎ（Ｒ）↓［２］或Ｎ（ＣＯＲ）↓［２］的基团，所述各Ｒ基团可以相同或不同，或者两个Ｒ’基团与其相连的氮原子一起可以形成一个５－１４元杂环。这些化合物对多种哺乳动物癌细胞系呈现活性。还公开了新的以及已知的变曲霉素化合物以及新中间体的新的合成途径。还说明了已知变曲霉素化合物的新抗肿瘤活性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤化合物，尤其是变曲霉素B和脱氧变曲霉素B的新的抗肿瘤同系物。本专利技术还涉及合成方法，尤其是制备本专利技术的新化合物以及已知的变曲霉素B和脱氧变曲霉素B化合物的合成方法，包括形成这些合成方法部分的新中间体。另外，本专利技术涉及已知变曲霉素化合物的新的、先前未公开的适应症。
技术介绍
变曲霉素是从稀少的、难于得到的南极海绵动物kirkpatrickavarialosa中分离出的一类新的海洋生物碱，其中变曲霉素B(1)是一个典型的例子。变曲霉素都含有稠合的吡啶并吡咯并嘧啶核(2)，或者带有杂芳环或者在C5上连接酯基，如在变曲霉素B(1)和变曲霉素D(3)中所示。 已公开变曲霉素具有抗肿瘤活性和其它有用的性质。这些变曲霉素及相关化合物的完整结构和抗肿瘤活性由N.B.Perry等在Tetrahedron，1994，50，3987-92以及G.Trimurtulu等在Tetrahedron，1994，50，3993-4000中公开。但是，这些文献中所述的变曲霉素仅证实显示出有限范围的抗肿瘤活性。天然产物的有限的可利用度引起对所寻找的所述天然化合物及相关同系物的其它合成方法的研究。M.Alvarez等在Tetrahedron Lett，2001，42，315-317中描述了制备相关脱氧变曲霉素B(4)的合成方法(该公开先于本申请的申请日，但后于优先权日)。 该参考文献中所述的脱氧变曲霉素B的合成途径一共包括至少十四个步骤，其中稠合的三环吡啶并吡咯并嘧啶核由7-氮杂吲哚构建，然后采用杂芳基偶合反应引入第四个芳环，得到中间体(5)。用氨基取代衍生的砜基团(6)，得到脱氧变曲霉素B(4) 但是，如前所示，这种合成法步骤长且复杂。另外，变曲霉素B(或任何天然的变曲霉素)的合成法尚未见报道。因此，需要提供一种步骤数比上述方法更少的能够合成脱氧变曲霉素B及其衍生物的方法。还需要提供一种能够合成变曲霉素B本身及其脱氧衍生物的方法。还需要提供可与天然变曲霉素B的抗肿瘤活性相当甚或具有更优的抗肿瘤活性的新化合物。本专利技术的合成方法提供制备变曲霉素B(1)的第一方法，并提供了简便、快速制备脱氧变曲霉素B(4)和中间体如(5)和(6)的方法。这些中间体已用于制备包含所述变曲霉素的稠合三环吡啶并吡咯并嘧啶核的新的抗肿瘤化合物。专利技术概述根据本专利技术，利用这些化合物隐藏的对称元素的优点，研制了制备变曲霉素B、脱氧变曲霉素B以及类似化合物的合成方法。这些新的方法以比先前领域合成法更少的步骤，合成了由在C5上带有杂芳环的稠合吡啶并吡咯并嘧啶核组成的所述变曲霉素核的骨架。因此，可能将简单的单杂芳族分子转化为一系列具有潜在抗肿瘤治疗活性的新的和已知的变曲霉素衍生物。因此，在第一方面，本专利技术提供一种式(I)化合物及其盐和酯 其中R1和R2各自独立选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、CN、卤素、C(＝O)H、C(＝O)R’、CO2H、CO2R’、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基；和R3选自H、OH和OMe；其中所述基团R’或各个R’独立选自OH、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基链烯基以及取代的或未取代的杂芳基，并且其中基团R1、R2或R3是式N(R’)2或N(COR’)2的基团，各R’基团可以相同或不同，或者两个R’基团与其相连的氮原子一起可以形成一个5-14元杂环；芳基和芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分是在一个碳环或二或多个稠合环上具有6-14个碳原子的碳环芳基；所述芳基烷基是被如上定义的芳基取代的C1-C6烷基；所述芳基链烯基是被如上定义的芳基取代的C2-C6链烯基；所述杂芳基是在一个环中或二或多个稠合环上具有5-14个环原子的杂环芳基，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫，并且该杂环芳基与如上定义的芳基稠合；所述芳基和杂芳基以及所述芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分上的取代基选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、二(C1-C4烷酰基)氨基、NO2、CN和卤素；及其衍生物，其中所述氮原子被季铵化，但排除以下化合物，其中R1是氨基、硫代甲基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基，R2是氨基和R3是氢；或R1和R2是氨基，且R3是羟基。本专利技术还提供制备以上所述式(I)的新变曲霉素衍生物以及已知变曲霉素衍生物(如先前领域所述的那些化合物)的合成方法。因此，在第二方面，本专利技术提供制备式(I)化合物及其盐和酯的方法 其中R1和R2各自独立选自H、OH、OR’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NH2、NHR’、N(R’)2、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、CN、卤素、C(＝O)H、C(＝O)R’、CO2H、CO2R’、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基；和R3选自H、OH和OMe；其中所述R’或各个R’独立选自OH、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基链烯基以及取代的或未取代的杂芳基，并且其中基团R1、R2或R3是式N(R’)2或N(COR’)2的基团，各R’基团可以相同或不同，或者两个R’基团与其相连的氮原子一起可以形成一个5-14元杂环；芳基和芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分是在一个碳环或二或多个稠合环上具有6-14个碳原子的碳环芳基；所述芳基烷基是可被如上定义的芳基取代的C1-C6烷基；所述芳基链烯基是可被如上定义的芳基取代的C2-C6链烯基；所述杂芳基是在一个环中或二或多个稠合环上具有5-14个环原子的杂环芳基，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫，并且该杂环芳基可与以上定义的芳基稠合；所述芳基和杂芳基以及所述芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分上的取代基选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷酰基氨基、二(C1-C4烷酰基)氨基、NO2、CN和卤素；及其衍生物，其中所述氮原子被季铵化，该方法包括式(II)中间体的制备 其中R1a、R2a和R3a分别代表R1、R2和R3所代表的任何基团，并且所有这些基团的活性官能团被保护；Y1和Y2为能被消除以生成稠合的三环吡啶并吡咯并嘧啶环结构的基团。如下所述，式(I)新化合物呈现出抗哺乳动物癌细胞系的生物学活性。这些化合物的抗肿瘤活性包括白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤和黑素瘤。另外，已知的式(I)化合物呈现出以前未公开的更宽的抗癌谱。因此，在第三方面，本专利技术提供一种治疗或预防哺乳动物癌症本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物及其盐和酯：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ↓［２］Ｒ’、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）↓［２］、ＮＨＣＯＲ’ 、Ｎ（ＣＯＲ’）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ’、ＣＮ、卤素、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ’、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基以及取代的或未取代的杂芳基；和Ｒ↓［３］选自Ｈ、ＯＨ和ＯＭｅ；　其中所述基团Ｒ’或各Ｒ’独立选自ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基链烯基以及取代的或未取代的杂芳基，并且其中基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］是式Ｎ（Ｒ’）↓［２］或 Ｎ（ＣＯＲ’）↓［２］的基团，各Ｒ’基团可以相同或不同，或者两个Ｒ’基团与其相连的氮原子一起可以形成一个５－１４元杂环；所述芳基和芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分是在一个碳环或二或多个稠合环上具有６－１４个碳原子的碳环芳基；所 述芳基烷基是被如上定义的芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；所述芳基链烯基是被如上定义的芳基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基；所述杂芳基是在一个环上或二或多个稠合环上具有５－１４个环原子的杂环芳基，其中至少一个环原子选自 氮、氧和硫，并且该杂环芳基与如上定义的芳基稠合；所述芳基和杂芳基以及所述芳基烷基和芳基链烯基的芳基部分上的取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１ ２］烷硫基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基）氨基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ和卤素；及其衍生物，其中所述氮原子被季铵化， 但排除以下化合物，其中：Ｒ↓［１］是氨基、硫代甲基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基，Ｒ↓［２］是氨基和Ｒ↓［３］是氢；或Ｒ↓［１］和Ｒ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC莫里斯，RJ安德森，M雷默恩安，I曼扎纳雷斯，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]