一种制备式（Ⅰ）所表示的６－氟－１，４－二氢－４－氧代喹啉－３－羧酸衍生物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中：Ｒ↓［３］是哌嗪基，Ｎ－甲基哌嗪基；Ｒ↓［２］是苯基，４－氟苯基；。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
为喹诺酮类抗菌药，例如其中盐酸二氟沙星(6-氟-1-对氟苯基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐)特点是不仅对革兰氏阳性和阴性细菌、厌氧菌、枝原体、衣原体均有优良的抗菌作用。作为医药抗生素，可作为兽药广泛用于鱼类，禽类及兽类的细菌及酶形体的感染性疾病的预防和治疗。
技术介绍
其合成的方法如EP 0 131 839等记述，但存在合成步骤长，收率低，成本高等缺点。
技术实现思路
针对上述缺点，潜心研究，首先专利技术了以价廉的硫酸二甲酯或衍生物、碳酸二甲酯代替昂贵原甲酸三乙酯、碳酸二乙酯，并将二步反应合在一起，减少操作步骤及设备，收率提高降低了成本。第二，选择了合适的溶剂，第五步环合、水解反应不经分离合在一起，使收率提高到，从而显著地降低了成本。反应方程式如下 在上式中R1表示甲基或者乙基；R表示甲基或者N-甲氧基亚甲基-N，N-二甲基铵等；R2表示苯基、对氟苯基；R3表示哌嗪基、N-甲基哌嗪基；溶剂为氯苯、二甲苯等；实施例12，4-二氯-5-氟苯乙酮将2，4-二氯氟苯23.9g(0.145mol)和无水AlCl348.3g(0.36mol)投入反应瓶中，在搅拌下滴加新蒸馏的AcCl 13.5ml(0.22mol)，滴加速度以内温不超过40℃为宜，滴完后于同温度下搅拌1.5h，再于120～125℃搅拌2h。倾入150g碎冰中，放置。分出油层，水层用氯仿50ml×3提取。有机层合并，以无水Na2SO4干燥。用22×2.5cm的填料柱，先常压回收氯仿后，减压收集90～94℃/0.27kPa馏份，得无色液体2，4-二氯-5-氟苯乙酮24g(80％)。置冰箱中过夜后固化，过滤，真空干燥器中干燥，得白色结晶，mp 32.5～34.5℃。实施例2α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯将54％的NaH 10g和(MeO)2CO 19g及甲苯190ml投入反应瓶中，搅拌并加热，当内温达到50℃时，开始滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮20g，约20min滴完。滴完后升温至回流1h，冷却至10℃以下，滴加硫酸二甲酯27g和DMF16g的复合物，搅拌反应2h。升温至85℃搅拌反应1h。加水分层，分出有机层，水层于室温在搅拌下加入对氟苯胺11g，搅拌反应1h。冷冻，分层，滤出固体，干燥得α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯30.6g。实施例37-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯70g和520ml氯苯投入反应瓶中，搅拌并加热，当内温达到70℃时，开始滴加60％的NaH 11g和氯苯60ml的混合物，约2h滴完。于同温度下再搅拌10h。加入少量水，再加入15％的NaOH溶液115g，升温至回流2h，稍冷，用30％盐酸中和pH 1～3，放置过夜，过滤，洗涤，干燥得7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸53.5g，收率87.9％。实施例46-氟-1-对氟苯基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐将7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸33.5g溶于DMSO120ml中，于90℃加入N-甲基哌嗪30ml，于110℃搅拌反应5h。减压蒸去溶剂。加入无水乙醇150ml，搅拌回流10min，室温放置过夜，滤出固体，以少量乙醇洗。将此固体放入三口瓶中，加入蒸馏水，于70～80℃在搅拌下用30％盐酸调节至pH 3，加入活性炭1.5g，回流0.5h，趁热过滤。滤液室温放置过夜，过滤，洗涤，干燥，得结晶6-氟-1-对氟苯基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐33.5g。高效液相色谱法测定其含量为99.08％。权利要求1.一种制备式(I)所表示的6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的方法， 式中R3是哌嗪基，N-甲基哌嗪基；R2是苯基，4-氟苯基；2.根据权利要求书1的方法，其特征包括式(II)表示的苯酮衍生物与式(III)表示的硫酸二甲酯或衍生物进行的反应 在上式中R1表示甲基或乙基；R表示甲基或者N-甲氧基亚甲基-N，N-二甲基铵等；3.根据权利要求书1的方法，其特征包括溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯等。全文摘要6－氟－1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的制备例如盐酸二氟沙星，其中重要一步由2，4－二氯－5－氟苯乙酮和硫酸二甲酯或衍生物来合成，并选择了合适的溶剂使环合、水解等四步反应合并成二道工艺不经分离合在一起，使收率提高，从而显著地降低了成本。文档编号C07D215/56GK1634891SQ200310125489公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月28日 优先权日2003年12月28日专利技术者柯保桂 申请人:柯保桂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：柯保桂，
申请(专利权)人：柯保桂，
类型：发明
国别省市：
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