异噁唑并吡啶酮类化合物及其在治疗帕金森氏病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ化合物及其制备方法，其中Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如说明书中所定义。式Ⅰ化合物可用作治疗帕金森氏病的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的异噁唑并吡啶酮衍生物、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。本专利技术提供了用于治疗帕金森氏病的游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合物， 其中，X为O且Y为N，或X为N且Y为O，R1为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，R2为C1-4烷基、C3-7环烷基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、苯并噁二唑-5-基、苯并噻二唑-5-基或式(a)的基团， 其中，Z为CH或N，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、二-(C1-4烷氧基-C1-4烷基)氨基、二-(C1-4烷氧基-C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、苯基、苯氧基、苄氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、CHO、羧基、C1-4烷氧基羰基、吗啉代甲基、4-C1-4烷基-哌嗪基甲基、哌嗪基甲基、四唑-1-基甲基、1-吡咯基甲基、3-(二-C1-4烷基氨基)-2-羟基-丙氧基-C1-4烷基、3-(二-C1-4烷基氨基)-2-羟基-丙氧基、3-C1-4烷基氨基-2-羟基-丙氧基-C1-4烷基、3-C1-4烷基氨基-2-羟基-丙氧基、2-羟基-3-咪唑-1-基-丙氧基-C1-4烷基、2-羟基-3-咪唑-1-基-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基-C1-4烷基，且R5和R6独立地为氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R3为氢、卤素、C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基。以上所定义的任何烷基或烷氧基优选具有1至2个碳原子且更优选为甲基或甲氧基。卤素指的是氟、氯或溴。另一方面，本专利技术提供了制备式1化合物及其盐的方法，该方法包括使其中R1和R3如上所定义的式II化合物， 与式III化合物反应的步骤，R7-R2III其中R2如上所定义，且R7为CHO；CN；CO-Hal，其中Hal为卤素；CON(CH3)-OCH3或吗啉代羰基。该反应可根据已知的方法、例如实施例1b所述的方法实现。其中R2为式(a)的基团，其中R4为二-C1-4烷基氨基甲基、C1-4烷氧基甲基、二-C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基甲基、C1-4烷氧基C2-4烷氧基甲基、吗啉代甲基、哌嗪基甲基、4-C1-4烷基哌嗪基甲基、四唑-1-基-甲基或1-吡咯基甲基的式I化合物也可以按照常规的方法、例如实施例29所述的方法、由相应的R4为甲基的化合物、经溴化作用、然后经亲核取代而制得。反应混合物的处理和由此得到的化合物的纯化可以按照已知的方法进行。酸加成盐可以以已知的方法、由游离碱制得，反之亦然。式II的起始化合物可根据已知方法、例如实施例1a所述方法由式IV的羧酸制得， 其中X、Y和R3如上所定义。式III和IV的起始物质都是已知的，或可按照与已知方法类似的方法制得。式I化合物及其可药用的酸加成盐，以下称为本专利技术的活性剂，当在体内及使用表达Nurr1的细胞培养基在体外实验时，可显示有价值的药理学特性，因此可用作药物。已知核受体Nurr1在动物的发育和成熟期均与中脑多巴胺能神经元的功能性退化存在因果关系。在剔除Nurr1的动物的腹侧中脑观察到的多巴胺能神经元的缺失与帕金森氏病的神经元退化模式相似，其中初级运动原缺失是由黑质多巴胺能系统的退化导致的(Zetterstrm等人，1997；Castillo等人，1998以及Saucedo-Cardenas等人，1998)。因此建议Nurr1活化剂用于防止或延迟帕金森病症状的发生。本专利技术的活性剂对Nurr1受体的亲和性可在体外结合试验中测定二维1H-15N相关光谱(HSQC)记录了大肠杆菌中所表达的Nurr1的以15N统一标记的配体结合域(LBD)。该光谱提供了蛋白质结构的指纹图谱，并且当化合物浓度增加时二维图谱上某些交联峰的精确位置的变化显示有配体结合。在该实验中，观察到使用50μM15N统一标记的Nurr1 LBD、在本专利技术活性剂浓度为300μM时，一些峰的化学位移发生了变化。本专利技术活性剂对Nurr1受体的活性可在体外细胞试验中测定本专利技术活性剂对Nurr1受体生物活性的诱导作用可以通过中脑多巴胺能细胞线的Nurr1反应报道基因的转活而测量。该实验基于Nurr1的促进转录的作用。报道基因既可以被Nurr1单体也可以被Nurr1/RXR杂二聚体激活。RXR是常见的核受体的杂二聚伙伴，且已显示Nurr1可与RXR形成杂二聚体(Zetterstrm RH等人，Mol.Endocrinol.1996；101656-1666)。在该实验中，本专利技术活性剂在EC50约1至约1000nM时剂量依赖性地显著增强了报道基因的活性。在以下实验中，本专利技术活性剂在口服5至30mg/kg的剂量下于体内显著提高了中脑多巴胺的水平OF1小鼠以供试化合物处理5天，并于最后一次施用化合物后5小时处死。测量黑质和条纹体组织(striatal tissue punches)中的多巴胺水平。每组处理10只动物。因此，本专利技术活性剂可用于治疗帕金森氏病。对于上述适应症，适宜的剂量当然将随着例如所使用的化合物、宿主、施用方式及所治疗疾病的性质和严重程度而变化。但是，一般而言，约0.1至约500、优选约0.5至约100mg/kg动物体重的日剂量在动物中可获得满意的结果。在较大的哺乳动物、例如人类中，所指示的日剂量为约1至约500、优选约1至约300mg本专利技术的活性剂，该剂量例如以每天不超过四次的分剂量或以缓释的形式方便地施用。本专利技术的活性剂可以以游离形式或可药用盐的形式施用。这种盐可以以常规方式制备并可显示与游离化合物同样大小的活性。本专利技术的活性剂可以通过任何常规途径施用，尤其是经肠内、优选口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用，或经胃肠外、例如以注射用溶液剂或混悬剂的形式施用。或者，本专利技术的活性剂可以例如以乳膏、凝胶剂等形式局部施用，或例如以干粉形式经吸入施用。包含本专利技术活性剂的组合物的例子包括例如本专利技术活性剂的固体分散体、(例如含有增溶剂的)水溶液、微乳和混悬剂。组合物的pH可以用适宜的缓冲剂缓冲至例如3.5至9.5。本专利技术的活性剂可单独施用或与其它对治疗帕金森氏病有效的药物活性剂联合施用。因此，本专利技术的活性剂可以与例如多巴胺前体(例如各种左旋多巴制剂)、多巴胺激动剂(例如溴隐亭、普拉克索)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋(Entacapone)、托卡朋(Tolcapone))、单胺氧化酶B抑制剂(例如司立吉林)、NMDA拮抗剂(例如金刚烷胺)和抗胆碱能药物(例如Biperden、邻甲苯海拉明)联合用于治疗帕金森氏病。根据以上所述，本专利技术还提供了本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离碱或可药用盐形式的式Ⅰ化合物在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途，＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ为Ｏ且Ｙ为Ｎ，或Ｘ为Ｎ且Ｙ为Ｏ，Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓ ［１－４］烷基或二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯并［１，３］二氧杂环戊烯－５－基、苯并［１，２，５］噁二唑－５－基、苯并［１，２，５］噻二唑－５－基或式（ａ）的 基团，＊＊＊（ａ）其中Ｚ为ＣＨ或Ｎ，Ｒ↓［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓ ［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、二－（Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、二－（Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基）氨基－Ｃ↓［１－４］烷基、苯基、苯氧基、苄氧基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、羟基－Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨＯ、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、吗啉代甲基、４－Ｃ↓［１－４］烷基－哌嗪基甲基、哌嗪基甲基、四唑－１－基甲基、１－吡咯基甲基、３－（二－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基）－２－羟基－丙氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、３－（二－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基）－２－羟基－丙氧基、３－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基－２－羟基－丙氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、３－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基－２－羟基－丙氧基、２－羟基－３－咪唑－１－基－丙氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、２－羟基－３－咪唑－１－基－丙氧基、２－羟基－３－吗啉－４－基－丙氧基、２－羟基－３－吗啉－４－基－丙氧基－Ｃ↓［１－４］烷基，且Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基，且Ｒ↓［３］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基－Ｃ↓［１－４］烷基、二－Ｃ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S安特曼，B亨格勒，U文克罗西克，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]