喹唑啉类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备式（Ｃ）化合物的方法，包括式（Ａ）化合物与式（Ｂ）化合物反应生成式（Ｃ）化合物的步骤，其中各基团具有说明书中给出的含义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备式(C)化合物的方法，包括式(A)化合物与式(B)化合物反应生成式(C)化合物的步骤，其中所述化合物的结构以及各基团的含义如下文所述。本专利技术在先技术背景PTKs催化参与调节细胞生长和分化的各种蛋白中特异性酪氨酸残基的磷酸化。(A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。许多PTKs的不适当的或不受控制的激活，即异常PTK活性，例如过度表达或突变已经显示导致不受控制的细胞生长。异常蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性已经涉及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎，以及癌症。开发此类疾病的有效治疗是医药领域永恒的和不断发展的事业。包括c-erbB-2、EGFr和erbB-4的PTKs的erbB家族，是已经引起人们兴趣的作为治疗靶的一组PTKs。目前具有特殊兴趣的是erbB家族PTKs在过度增生性疾病，特别是在人类恶性病变中的作用。升高的EGFr的活性已经，例如涉及到非-小细胞肺癌、膀胱癌，及头颈部癌。此外，增强的c-erbB-2的活性已经涉及到乳房癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌。因而，抑制erbB家族PTKs可以提供其特征为异常erbB家族PTK活性的疾病的治疗。erbB家族PTKs的生物学作用及其与各种病症的关系在例如美国专利5,773,476；国际专利申请WO99/35146；M.C.Hung等，Seminars inOncology，264，Suppl.12(八月)1999，51-59；Ullrich等，Cell，61203-212，四月20，1990；Modjtahedi等，Int’l.J.of Oncology，13335-342，1998；以及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，822-3，241-250，1999中已有讨论。1999年1月8日提交的国际专利申请PCT/EP99/00048，并在1999年7月15日公开的WO 99/35146讨论了包括erbB家族PTKs的PTKs。该公开的申请公开了二环杂芳香化合物，包括N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺；(4-(3-氟-苄氧基)-3-氯苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺；以及(4-(3-氟-苄氧基)-3-溴苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-呋喃-2基)喹唑啉-4-基)-胺及其盐酸盐。这些化合物显示抑制erbB家族PTKs的活性。然而，二-HCl盐存在的问题是当其如果以药物形式应用时，它可能暴露在湿度(例如，20-75％相对湿度(RH))下，它将吸收大量的水。结果，该化合物作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。本专利技术者已经确定了新的4-喹唑啉胺的二甲苯磺酸盐，它适于用作erbB家族PTKs的抑制剂。这些二甲苯磺酸盐具有优于本领域公开的4-喹唑啉胺的二-HCl盐的吸湿特性。而且，该化合物可以结晶形式制备，因而增强了物理稳定性。即当暴露于湿度较宽的范围下，本专利技术的二甲苯磺酸盐吸收较少量的水，并且可以制成物理学上稳定的结晶形式，因而增强了其作为药物的适合性。专利技术公开在本专利技术的第一个方面，提供式(I)化合物及其无水合物或水合物形式， 其中，R1是Cl或Br；X是CH、N或CF；及Het是噻唑或呋喃。在本专利技术的第二个方面，提供式(II)化合物及其无水合物或水合物形式， 在本专利技术的第三个方面，提供包括治疗有效量的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式的药用组合物。在本专利技术的第四个方面，提供包括治疗有效量的式(II)化合物及其无水合物或水合物形式的药用组合物。在本专利技术的第五个方面，提供治疗哺乳动物疾病的方法，所述疾病的特征为至少一种erbB家族PTKs的异常活性，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式。在本专利技术的第六个方面，提供治疗哺乳动物因蛋白酪氨酸激酶活性异常介导的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效抑制至少一种erbB家族蛋白的量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式。在本专利技术的第七个方面，提供用于治疗的式(I)化合物，或其无水合物或水合物形式。在本专利技术的第八个方面，提供式(I)化合物，及其无水合物或水合物形式，在制备用于治疗特征为erbB家族PTK活性异常的疾病的药物中的用途。图的简要说明附图说明图1描绘了N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐无水物的粉末X-射线衍射图形。图2描绘了N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐一水合物的粉末X-射线衍射图形。图3(a)和(b)描绘了(a)N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺一水合物二甲苯磺酸盐和(b)N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的二-HCl盐的水吸收曲线。图4描述N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的一水合物二甲苯磺酸盐和二-HCl盐的水吸收曲线的比较。图5描绘了N-{3-氯代-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的无水物和一水合物的晶形在稳定性试验前与试验后的粉末X-射线衍射图形。上图显示纯结晶形式的图型。中图显示在相当于7％RH的水活性(water activity)时，对结晶浆液(slurry)在试验开始和试验第1天内得到的结果。底图显示在相当于15％RH的水活性时，对结晶浆液在试验开始和试验第1天内得到的结果。本专利技术的详述此处所用术语“有效量”表示可以引起由，例如研究人员或临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物学的或医学反应的药物或药剂的量。进一步，术语“治疗有效量”表示与相应的没有接受此种量的患者比较，产生改善的治疗、治愈、预防，或缓解疾病、紊乱或副作用，或者减少疾病或紊乱恶化的比率的任何量。此处所用术语“烷基”是指具有从一至十二个碳原子的直链或支链烃。此处所用“烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基等。可以理解，除各式的定义特别限定或者另有特别限定外，下述实施方案涉及如此处定义的式(I)和式(II)、(III)，或(IV)的范围内的化合物。也可以理解本专利技术的实施方案包括在此描述的用途、组合物及制备方法，当涉及式(I)化合物的描述时，该描述适用于式(II)、(III)及(IV)的化合物。如上所述，本专利技术化合物包括式(I)化合物或其无水合物或水合物形式的化合物，其中，R1是Cl或Br；X是CH、N或CF；及Het是噻唑或呋喃。式(I)化合物的侧链CH3SO2CH2CH2NHCH2可以连接于本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｃ）化合物的方法：＊＊＊（Ｃ）它包括下述步骤：使式（Ａ）化合物　＊＊＊（Ａ）与式（Ｂ）化合物反应＊＊＊（Ｂ）生成式（Ｃ）化合物，　其中Ｕ是有机基团；及　 　式（Ａ）化合物是原位生成的，和Ｌ是碘或溴；Ｒ是－Ｃ（Ｑ）（Ｔ）Ｗ，其中Ｑ和Ｔ独立选自－ＯＣＨ↓［３］，或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］和Ｗ是氢；和Ｚ是Ｂ（ＯＨ）↓［２］；或式（Ａ）化合物是原位生成的，和　 　Ｌ是碘或溴；Ｒ是－Ｃ（Ｏ）Ｈ，和Ｚ是Ｂ（ＯＨ）↓［２］；或式（Ｂ）化合物是原位生成的，和Ｌ是Ｂ（ＯＨ）↓［２］；Ｒ是－Ｃ（Ｏ）Ｈ；及Ｚ是溴；或使式（Ｂ）化合物与式（Ａ）化合物进行区域 选择性的反应，其中式（Ａ）或式（Ｂ）的化合物都不原位生成，和Ｌ是碘或溴；Ｒ－Ｃ（Ｏ）Ｈ；及Ｚ是氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MS麦克卢雷，MH奥斯特霍特，F罗山加，MJ萨谢蒂，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]