非甾族孕酮受体调制剂制造技术

本发明专利技术提供根据通式（Ⅰ）的化合物、其前体药物、其药学上可接受的盐或其前体药物的药学上可接受的盐。更确切地，本发明专利技术提供高亲和性非甾族化合物，它们是孕酮受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及孕酮受体调制性化合物以及这些化合物在疗法中的应用。细胞内受体是一类结构上相关的蛋白质，它们参与基因蛋白的调节。甾族受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这类因子对基因的调节需要该细胞内受体和对应的配体，该配体具有以影响基因转录的方式选择性地与该受体结合的能力。已知孕酮受体调制剂在女性的健康中扮演重要角色。PR受体的天然配体是甾族激素孕酮，但是已经制备了也可充当配体的合成化合物(例如参见Jones等的美国专利No.5,688,810)。结合孕激素目前广泛用于激素避孕和HRT。结合孕激素的其他重要临床应用是治疗妇科学障碍(例如子宫内膜异位、痛经、机能障碍性子宫出血、严重经前期综合征)、乳腺癌和IVF期间的黄体支持。PR激动剂用在节育制剂中，而PR拮抗剂可以用于避孕、激素依赖性癌症、激素替代疗法、子宫内膜异位等。已经证实目前的甾族结合孕激素是相当安全的和被良好耐受的。不过，有时报道有副作用(例如乳房触痛、头痛、抑郁和增重)，可归因于这些甾族结合孕激素，无论单独还是与雌激素化合物的组合均是如此。一种受体的甾族配体经常与其他甾族受体显示交叉反应性。很多结合孕激素例如也与糖皮质激素受体结合。非甾族结合孕激素与甾族化合物没有分子结构上的相似性，因此也可以预期在物理化学性质、药物动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS或外周)上存在差异，更重要的是，非甾族结合孕激素可能不显示/显示较少的与其他甾族受体的交叉反应性。因此，非甾族结合孕激素将在这些方面有不同表现。本专利技术提供调制孕酮受体活性的非甾族化合物。更确切地，本专利技术提供高亲和性非甾族化合物，它们是孕酮受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。优选地，这些化合物对孕酮受体而言是高度特异性的。按照本专利技术，提供了具有通式I的化合物、其前体药物或者该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐。 通式I其中R1、R3、R4、R5和R10独立地选自由H、卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、CN、O(1-4C)烷基、S(O)m(1-4C)烷基(可选地被一个或多个卤原子取代)、C(O)(1-4C)烷基、OC(O)(1-4C)烷基和NR19R20组成的组，R2选自由H、卤素、NO2、NR11R12、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、OH、O(1-4C)烷基、S(1-4C)烷基和OC(O)(1-4C)烷基组成的组，R6选自由H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-4C)烷基和(CH2)nC(O)OR21组成的组，R7选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，或者R7是H，R8和R9独立地选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R11和R12独立地选自由H、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基或(2-4C)炔基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺酰基组成的组，R15是H，或者R15选自由(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(6-10C)芳基、1，4-双芳基、氨基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羧基(1-4C)烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，R16是(1-6C)烷基，可选地被一个或多个卤原子取代，R17选自由(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(3-6C)环烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，X选自由O、S、CH2和NR18组成的组，Y选自由O、S和NH组成的组，R18选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R19选自由H和(1-4C)烷基组成的组，R20选自由H、(1-4C)烷基、CH2(6-10C)芳基、C(O)(1-6C)烷基和C(O)NH(1-4C)烷基组成的组，R21选自由H和(1-6C)烷基组成的组，m是0、1或2，且n是1、2或3，其条件是(i)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是乙基或C(O)CH3，则R7不是H；(ii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是甲基，则R7不是甲基；和(iii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是H，则R7不是H或乙基或(CO)CH3。用在本专利技术定义中的术语(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的支链烷基或无支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。用在本专利技术定义中的术语(1-6C)烷基表示具有1-6个碳原子的支链烷基或无支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是优选的，(1-4C)烷基是最优选的。术语卤素表示氟、氯、溴或碘。术语(1-6C)烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前文定义相同的含义。(1-2C)烷氧基是优选的。术语(1-6C)烷氧基羰基表示这样一种烷氧基羰基，它的烷氧基含有1-6个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。(1-4C)烷氧基羰基是优选的。术语(1-4C)烷基磺酰基表示这样一种烷基磺酰基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。(1-2C)烷基磺酰基是优选的。术语(6-10C)芳基表示具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基，它可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基或(1-4C)烷基，该烷基部分具有与前文定义相同的含义。优选的芳族烃基是苯基。术语(6-10C)芳基磺酰基表示这样一种芳基磺酰基，它的芳基含有6-10个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。苯磺酰基是优选的。术语(2-4C)链烯基表示具有2-4个碳原子的支链烯基或无支链的烯基，例如乙烯基和2-丁烯基。术语(2-4C)炔基表示具有2-4个碳原子的支链炔基或无支链的炔基，例如乙炔基和丙炔基。术语氨基(1-4C)烷基表示这样一种氨基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。氨基(1-2C)烷基是优选的。术语羟基(1-4C)烷基表示这样一种羟基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。羟基(1-2C)烷基是优选的。术语1，4-双芳基表示两个苯基，其中第二苯基连接在第一苯基的4-位。术语羧基(1-4C)烷基表示这样一种羧基烷基，它的烷基含有1-4个碳原子并且具有与前文定义相同的含义。羧基(1-2C)烷基是优选的。术语(3-6C)环烷基表示具有3-6个碳原子的环烷基，是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语药学上可接受的盐代表这样的盐，它们在医学判定范围内适合用于接触人和/或动物的组织，没有过度的毒性、刺激作用、变态反应等，并且与合理的利益/风险比是相称的。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。它们可以在本专利技术化合物的最终分离和纯化期间获得，或者单独使游离碱官能与适合的无机酸反应而获得，所述酸例如盐酸、磷酸或硫酸，或者与有机酸反应而获得，所述酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据通式Ⅰ的化合物、其前体药物、其药学上可接受的盐或其前体药物的药学上可接受的盐　　　　＊＊＊　　通式Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ１０独立地选自由Ｈ、卤素、（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ（１－４Ｃ）烷基、可选地被一个或多个卤原子取代的Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］（１－４Ｃ）烷基、Ｃ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基、ＯＣ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基和ＮＲ１９Ｒ２０组成的组，　　　　Ｒ２选自由Ｈ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＮＲ１１Ｒ１２、（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基、ＯＨ、Ｏ（１－４Ｃ）烷基、Ｓ（１－４Ｃ）烷基和ＯＣ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基组成的组，　　　　Ｒ６选自由Ｈ、Ｃ（Ｙ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７、（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基－取代的（１－４Ｃ）烷基和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１组成的组，　　　　Ｒ７是Ｈ，或者Ｒ７选自由（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基和（２－４Ｃ）炔基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，　　　　Ｒ８和Ｒ９独立地选自由Ｈ和（１－４Ｃ）烷基组成的组，　　　　Ｒ１１和Ｒ１２独立地选自由Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基和（６－１０Ｃ）芳基磺酰基组成的组，　　　　Ｒ１５是Ｈ，或者Ｒ１５选自由（１－６Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（２－４Ｃ）链烯基或（２－４Ｃ）炔基、（６－１０Ｃ）芳基、１，４－双芳基、氨基（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷基和羧基（１－４Ｃ）烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，　　　　Ｒ１６是（１－６Ｃ）烷基，可选地被一个或多个卤原子取代，　　　　Ｒ１７选自由（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基和（３－６Ｃ）环烷基组成的组，全部可选地被一个或多个卤原子取代，　　　　Ｘ选自由Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓［２］和ＮＲ１８组成的组，　　　　Ｙ选自由Ｏ、Ｓ和ＮＨ组成的组，　　　　Ｒ１８选自由Ｈ和（１－４Ｃ）烷基组成的组，　　　　Ｒ１９选自由Ｈ和（１－４Ｃ）烷基组成的组，　　　　Ｒ２０选自由Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、ＣＨ↓［２］（６－１０Ｃ）芳基、Ｃ（Ｏ）（１－６Ｃ）烷基和Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１－４Ｃ）烷基组成的组，　　　　Ｒ２１选自由Ｈ和（１－６Ｃ）烷基组成的组，　　　　ｍ是０、１或２，且　　　　ｎ是１、２或３，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PHH赫姆肯斯，H卢卡斯，PPMA多尔斯，JBM雷温克尔，BJB福尔默，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]