包含三价铬离子的化合物在制备用于预防和/或治疗淀粉样变性的药物的应用制造技术

提供了一种用于预防和／或治疗淀粉样变性如家族性淀粉样多数神经病的药物。用于预防和／或治疗淀粉样变性的药物包含作为活性组分的含三价铬离子的化合物，如脂肪酸铬盐，并且能够抑制淀粉样变性中突变体运甲状腺素蛋白的分解。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种预防和/或治疗淀粉样变性的药物。
技术介绍
淀粉样变性是指一组疾病，其中具有β-折叠结构的蛋白质聚集形成称为淀粉样蛋白的不溶性纤维(淀粉样蛋白)，其沉积在体内并导致组织损伤。德国病理学家Virchow发现淀粉样变性的组织样品经碘染成紫色。从这个结果，Virchow认为已沉积在组织上的物质是多糖，将其命名为“淀粉样物质”，即“淀粉样蛋白”，并且提议将由淀粉样蛋白沉积导致的病理疾病称为淀粉样变性。通过随后的研究，已经发现淀粉样蛋白的主要组分是形成其纤维的蛋白质，并且淀粉样蛋白包含血清淀粉样蛋白P组分，粘多糖等。目前，将淀粉样蛋白定义为“包含非支化的宽8-15nm的纤维聚集物，其被刚果红染料染成橙红色，并且当在偏光显微镜下检测时显示亮绿色双折射”。由淀粉样蛋白引起的疾病，即淀粉样变性，包括各种疾病，如阿尔兹海默氏病，克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(疯牛病)，亨廷顿舞蹈病或遗传性疾病。具体地，引起注意的家族性淀粉样多数神经病(familial amyloidpolyneuropathy)(FAP)是淀粉样变性的一种形式，其特征在于在器官如外周神经、植物性神经、肾、皮肤和粘膜的全身性淀粉样蛋白沉积，并且通过常染色体显性遗传显示基因渗入。自从在1952年首次于葡萄牙报道一例FAP，类似的病例报道已经遍布世界各地。导致FAP的淀粉样蛋白纤维由一种血清蛋白-运甲状腺素蛋白(TTR)的一个突变体组成，正常的TTR通常以四聚体存在，而突变体TTR已经显示低的结构稳定性，并且可能经历从四聚体到单体的结构改变。在我们国家相对高发生率的一种形式的FAP是I型FAP，其具有作为病因蛋白的Val30Met型的突变体TTR。一般认为突变体TTR蛋白在结构稳定性方面低于正常TTR蛋白，并且其分子内的β-折叠结构彼此联合形成不溶性淀粉样蛋白纤维并沉积在组织中。I型FAP的主要症状是伴随从较低末端侧面对称上升的感觉紊乱和自律紊乱(交互腹泻和便秘，直立性低血压，排尿困难等)的多重神经机能病；这些均是由起因于淀粉样蛋白的神经损伤所导致。随后，在心脏，肾脏和消化道中淀粉样蛋白沉积变得相当多，并且导致这些器官的功能紊乱。由于未进行去处曾经沉积的淀粉样蛋白纤维的彻底治疗，FAP是一种预后不佳的疾病，其在20-30年的后一半时间发展，在10年的时间导致丧失行走能力，由于感染性疾病，心力衰竭，肾机能不全等在10-20年的时间内导致死亡，并且其是由卫生健康部指定为规定疾病的一种难治疗疾病。当前，尽管FAP的治疗主要通过症状疗法来进行，但也采纳肝移植作为可能是最针对病因的疗法。这是一种基于期待通过用产生正常TTR的供体肝脏代替患者的肝脏来终止疾病进程的疗法，因为最初的TTR产生器官是肝脏。然而，由于对供体施加了额外的负担使得该疗法不是普遍适用的疗法。本专利技术的目的在于提供一种预防和/或治疗淀粉样变性的药物。具体地，本专利技术的目的是提供一种预防和/或治疗家族性淀粉样多数神经病(FAP)的药物，和提供一种预防由淀粉样变性引起的感觉紊乱和自律紊乱的药物，和能够阻止上述感觉紊乱和自律紊乱进展等的用于治疗的药物。
技术实现思路
本专利技术人进行了广泛的研究实现了上述目的，并且发现了包含三价铬离子的化合物如脂肪酸铬盐具有作为预防和/或治疗淀粉样变性药物的杰出作用，并且完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了一种预防和/或治疗淀粉样变性的药物，其包括作为活性组分的含有三价铬离子的化合物。在本专利技术的一个优选实施方案中，提供了其中淀粉样变性是家族性淀粉样多数神经病(FAP)的上述药物，其中含三价铬离子的化合物是脂肪酸铬盐的上述药物，和其中脂肪酸是吡啶甲酸的上述药物。从另一个观点出发，本专利技术提供了一种抑制淀粉样变性中突变体运甲状腺素蛋白分解的药物，其包括作为活性组分的含有三价铬离子的化合物，和一种稳定淀粉样变性中突变体运甲状腺素蛋白的药物，其包括作为活性组分的含三价铬离子的化合物。在本专利技术的优选实施方案中，提供了一种作为由铝离子促进的运甲状腺素蛋白前体分解反应抑制剂的上述药物，其中淀粉样变性是家族性淀粉样多数神经病(FAP)的上述药物，其中含三价铬离子的化合物是脂肪酸铬盐的上述药物，和其中脂肪酸是吡啶甲酸的上述药物。同样，本专利技术提供了一种突变体运甲状腺素蛋白分解抑制剂，其包含作为活性组分的含三价铬离子的化合物，和一种突变体运甲状腺素蛋白稳定剂，其包含作为活性组分的含三价铬离子的化合物。从另一个观点出发，本专利技术提供了含三价铬离子的化合物生产上述药物的应用，一种预防和/或治疗淀粉样变性的方法，其包括一个步骤，其中将预防和/或治疗有效量的包含三价铬离子的化合物给予包括人的哺乳动物，和一种抑制突变体运甲状腺素蛋白在淀粉样变性中分解的方法，其包括一个步骤，其中将预防和/或治疗有效量的含三价铬离子的化合物给予包括人的哺乳动物。作为本专利技术药物的活性组分，可以使用一种或两种或多种含三价铬离子的化合物。尽管不限制包含三价铬离子的化合物种类，但优选化合物是例如脂肪酸盐，使得其容易从胃肠道吸收。作为形成盐的脂肪酸的实例，优选容易通过体内代谢途径代谢的丁酸，吡啶甲酸，丙酮酸等，但不应解释为限制于此。其中，最优选无毒、胃肠道吸收速率快的吡啶甲酸。同样，作为本专利技术的药物，也可使用包括含三价铬离子的化合物的任选的混合物。这种混合物的实例包括如天然产品提取物和啤酒发酵滤饼的混合物。本专利技术的药物可用作预防和/或治疗淀粉样变性的药物。作为施用本专利技术药物的淀粉样变性的实例，可以提及神经变性疾病，如阿尔兹海默氏病，牛海绵状脑病(BSE)，克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(CJD)，laughingdeath syndrome，瘙痒病，人中不同的克罗伊茨费尔特-雅各布综合征等以及家族性淀粉样多数神经病(FAP)。其中，家族性淀粉样多数神经病是本专利技术药物的特别适合的靶目标。尽管没有理由遵循任何具体的理论，可如下解释本专利技术药物的作用机制。运甲状腺素蛋白(TTR)，一种血清蛋白，在血清中作为四聚体蛋白存在，该四聚体通过未鉴定的催化剂或酶等的作用分解为单体。这些单体的大多数被分解，其中的一些进入到体内代谢途径，并作为尿排泄到体外；一些单体经历重排形成β-折叠结构，该β-折叠结构线性聚合产生不溶性纤维性的淀粉样蛋白纤维。突变体运甲状腺素蛋白倾向于从四聚体蛋白分解成单体；结果，淀粉样蛋白纤维生产增加。本专利技术人研究了淀粉样蛋白纤维从运甲状腺素蛋白生产的机制，并证实了不发展FAP的个体的存在，尽管它们具有突变体运甲状腺素蛋白。因此，在上述淀粉样蛋白纤维生产中涉及环境因素的思想的基础上，本专利技术人确定在淀粉样蛋白纤维生产过程中极大地涉及环境因素之外的金属离子。例如，如实施例所示，铝离子具有促进将运甲状腺素蛋白四聚体分解成单体的反应的作用。另一方面，三价铬离子具有抑制分解运甲状腺素蛋白四聚体以产生单体的反应的作用；结果，通过抑制从突变体运甲状腺素蛋白生产淀粉样蛋白纤维的反应可预防和/或治疗淀粉样变性。例如，对于已发展FAP的患者中显示轻微症状的患者，可以通过给予本专利技术的药物阻止症状的进展和恶化。存在一些病例，其中即使在表现严重症状的患者中也可期待治疗作用。同样，具有突变体运甲状腺素蛋白的个体是极可能随着年老发展FAP的潜在患者；可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防和／或治疗淀粉样变性的药物，其包含作为活性组分的含三价铬离子的化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：甲斐广文，安东由喜雄，
申请(专利权)人：尼普洛株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]