作为糖原磷酸化酶抑制剂的杂环酰胺衍生物制造技术

式（１）的杂环酰胺或其可药用盐或前药，其中：Ｘ是ＣＨ；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起是－Ｓ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｃ（Ｒ↑［７］）－或－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｓ－；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自例如氢、卤素和Ｃ↓［１－４］烷基；Ａ是亚苯基或杂亚芳基；ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基；Ｒ↑［２］是氢、羟基或羧基；Ｒ↑［３］选自例如氢、羟基、芳基、杂环基和Ｃ↓［１－４］烷基（任选被１或２个Ｒ↑［８］取代）；Ｒ↑［８］选自例如羟基、－ＣＯＣＯＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）Ｎ－和－ＣＯＯＲ↑［９］；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］选自例如氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基（任选被１个或２个Ｒ↑［１３］取代）；Ｒ↑［１３］选自羟基、卤素、三卤代甲基和Ｃ↓［１－４］烷氧基；其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。描述了所述杂环酰胺衍生物以及含有它们的药物组合物的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与增加的糖原磷酸化酶活性有关的疾病状态方面具有价值，因此，可以在温血动物例如人的治疗方法中具有潜在价值。本专利技术还涉及制备所述杂环酰胺衍生物的方法、含杂环酰胺衍生物的药物组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的糖原磷酸化酶活性的药物中的用途。肝脏是调节后吸收状态中血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的响应对餐后血液的葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的升高的空腹血浆葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特别是对那些FPG＞140mg/dl(7.8mM)的患者.(Weyer et al，(1999)，J Clin Invest 104787-794；Clore &Blackgard(1994)，Diabetes 43256-262；De Fronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.et al(2000)Diabetes Care 23，34-39)和微血管疾病的风险因素(DCCT Research Group(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。据人们估计，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生母体(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272E163)。糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其它组织例如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞中葡萄糖的输出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。对有意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在存在或不存在另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K 3401的情况下，这类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在存在BayR 3401的情况下，采用这类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖浓度水平显著降低(Shiota et al，(1997)，Am J Physiol，273E868)。本专利技术的杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。本专利技术的一个方面是提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药 其中 是单键或双键X是CH或N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-o；R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基；A是亚苯基或杂亚芳基；n是0、1或2；R1独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，当n是2时，两个R1基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；R2是氢、羟基或羧基；R3选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基、C3-7环烷基(任选被1或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、芳基、杂环基、C1-4烷基(任选被1或2个R8基取代)，和式B和B′的基团 其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；R8独立地选自羟基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、C3-7环烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6环烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9；R9和R10′独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、芳基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)；或R9和R10与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和杂环基的取代基取代；或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；R13选自羟基、卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；R11独立地选自氢、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；条件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5--4H-噻吩并吡咯；ii)2-氯-5--6H-噻吩并吡咯；或iii)2-氯-5--6H-噻吩并吡咯。另一方面，本专利技术提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的化合物或其药学上可接受的盐或前药：＊＊＊（１）其中：＊是单键或双键Ｘ是Ｎ或ＣＨ；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起是－Ｓ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｃ（Ｒ↑［７］）或－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｓ－；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｃ↓［１－４］烷酰基；Ａ是亚苯基或杂亚芳基；ｎ是０、１或２；　Ｒ↑［１］独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基甲酰基、氨磺酰、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨磺酰、－Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］Ｃ↓［１－４］烷基（其中ｂ是０、１或２）、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、Ｃ↓［１－４］烷酰氧基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，当ｎ是２时，两个Ｒ↑［１］基团可以与它们相连的Ａ的碳原子一起形成４－７元环，该环任选含有１个或２个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；Ｒ↑［２］是氢、羟基或羧基；Ｒ↑［３］选自氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［３－７］环烷基（任选被１或２个羟基取代）、氰基（Ｃ↓［１－４］）烷基、芳基、杂环基、Ｃ↓［１－４］烷基（任选被１或２个Ｒ↑［８］取代），和式Ｂ和Ｂ′的基团：＊＊＊其中ｙ是０或１，ｔ是０、１、２或３，ｕ是１或２；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；Ｒ↑［８］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷氧基Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷氧基、５－和６－元环状缩醛和其单－和二－甲基衍生物、芳基、杂环基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（其中ｂ是０、１或２）、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（其中ｂ是０、１或２）、芳基Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（其中ｂ是０、１或２）、杂环基Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（其中ｂ是０、１或２）、苄基Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（其中ｂ是０、１或２）、－Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）ＮＨ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM伯奇，AD莫利，A斯托克，PRO怀塔穆尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]