1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种１－甲基－２－胺乙基吡咯烷的合成方法，以１－甲基－２－吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，首先生成（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－腈基乙酸酯、接着生成（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－乙腈，最后生成１－甲基－２－胺乙基吡咯烷。本发明专利技术的合成方法原料易得、合成路线短、工艺简单安全、收率高、成本低，容易实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法。
技术介绍
分子式如上式所示的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷是一种用途很广的医药中间体，氮上的氢被取代后可制成一系列新药，这类药大多是5-HT受体，可以治疗失眠、头痛、抑郁和精神分裂等。相关的资料如下文献报道的完整合成目标产物的路线有一条，是Rui Y等(US20040039044)以2-羟甲基吡咯烷为原料，经过BOC保护，甲磺酸酯化，氰化，还原四步合成，由于所用的原料2-羟甲基吡咯烷合成成本较高(脯氨酸还原)，另一种原料氰化钠为剧毒无机盐，使用时对设备的安全性要求很高，而且废液处理麻烦，对环境污染严重。能得到较为接近的中间体有两条，第一条是包括Edward L等(J.Am.Chem.Soc.1991，1139286-9292)用脯氨酸为原料经过甲酰化，还原，氯化，氰化等制得1-甲基-2-乙腈基四氢吡咯，这个方法的缺点和US20040039044所示的路线一样，原料成本和安全性限制了其工业化生产；另一条为赵丽华等(化学试剂，2001，2358-59)以1，4-二氯丁烯为原料，经过腈化、水解，酯化，甲氨环化，还原等制得1-甲基-2-羟乙基-吡咯烷，氨解后估计能得到目标产物。但是缺点是这路线太长造成最后的总收率过低，而且同样要用到氰化钠。制作(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯的方法有以下两种1、H.Bredereck等(Ber.94.2278)和J.R.Carson等(US 3.957.818)这两个专利技术中，以1-甲基-2-吡咯烷酮和氰基乙酸酯为原料，在光气和醇钠的催化作用下进行合成制得。2、Roth等(Helv.54.720)这个专利技术中，以1-甲基-2-吡咯烷酮为原料，先和P2S5反应硫代1-甲基-2-吡咯烷酮，然后再与溴代腈乙酸酯反应制得。以上两种方法中，方法1需要使用剧毒气体光气、对设备的要求较高；为了提高收率，需要过量使用光气，因此后续步骤中处理过量的光气比较麻烦。方法2所使用的原料2-溴代-腈基乙酸酯，是较为罕见的化学原料必须自己制备，而且反应必须分步进行，反应条件复杂，反应成本较高。由(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯为原料制备1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的方法尚无相关文献报道。
技术实现思路
针对现有技术中存在的原料成本过高、毒性大，工艺路线长等不足之处，本专利技术提供一种原料易得、合成路线短、工艺简单安全、收率高、成本低，容易实现工业化生产的1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法。本专利技术为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的提供一种1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法，以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，依次包括以下步骤1)、生成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯1-甲基-2-吡咯烷酮在反应釜内升温至60～110℃，再加入硫酸二酯进行反应，反应温度控制在60～110℃，反应时间为1.5～3.5h，1-甲基-2-吡咯烷酮、硫酸二酯的摩尔比为1∶1～1.5；上述反应结束后，将釜内温度降温至-10～10℃，再加入醇钠进行反应，反应温度控制在-10～10℃，反应时间为0.5～1.5h，醇钠中钠的摩尔量是1-甲基-2-吡咯烷酮的1～1.25倍；上述反应结束后，将釜内温度调节至0～20℃，再加入腈基乙酸酯进行反应，反应温度控制在-10～20℃，反应时间为2.5～5.5h，1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯摩尔比为1∶1～2；反应结束后，再依次经过快速冷却、过滤；2)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮、1～5M的酸液混合后进行水解脱羧反应，所述反应温度为混合液的回流温度(＞90℃)，反应时间为24～96h，(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯、与1-甲基-2-吡咯烷酮的摩尔比为4～5.5∶1；反应结束后，再依次经过中和、萃取、洗涤、浓缩，最终制成(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物；3)、将上述步骤制得的(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，于高压釜中在催化剂的作用下进行连续加氢反应，直至反应不再吸氢为止，所述高压釜内压力保持在1～2MPa；所述催化剂的用量是(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物重量的5～7％；反应结束后，再依次经过过滤、精馏。整体合成过程如下式所示(步骤2中所使用的1-甲基-2-吡咯烷酮忽略不计) 此式中，符号2代表1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，符号3代表腈基乙酸酯，符号4代表(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯，符号5代表(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-乙腈，符号1代表1-甲基-2-胺乙基吡咯烷。其中，步骤1)的具体合成过程如下式所示 符号a代表步骤1)中第一小步骤所得产物；符号b代表步骤1)中第二小步骤所得产物。作为本专利技术的一种改进步骤2)的水解脱羧反应中还加入相转移催化剂，所述相转移催化剂的量为(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯重量的1～2％。作为本专利技术的进一步改进步骤3)连续加氢前，先向高压釜内通入用于置换釜内空气的氨气，使得釜内压力值升至0.1～0.2MPa。作为本专利技术的进一步改进步骤1)中所用的硫酸二酯是硫酸二甲酯、或硫酸二乙酯；腈基乙酸酯是腈基乙酸甲酯、或腈基乙酸乙酯。作为本专利技术的进一步改进步骤2)中所述酸液为有机酸、无机酸中的至少一种；有机酸可选择醋酸、或对甲苯磺酸；无机酸可选择盐酸、或硫酸。作为本专利技术的进一步改进步骤3)中连续加氢反应时的反应温度控制在50～70℃。作为本专利技术的进一步改进步骤3)中所用的催化剂为雷诺镍。作为本专利技术的进一步改进步骤2)中的中和步骤，使用5～10％的碱液进行中和；萃取步骤使用的溶剂为二氯甲烷、甲苯、或苯。本专利技术的步骤(1)中使用硫酸二酯代替传统工艺使用的剧毒气体光气与腈基乙酸酯进行反应，虽然硫酸二酯也是剧毒化学药品，但是由于其沸点较高，在低于其沸点的温度下反应使用起来比光气方便，安全性也较高，过量的硫酸二酯经过碱液水解即可除去，因此反应只需要在普通的通风橱里即可进行。反应结束后，加入少量的水冷却即能析出低纯度粗品，水洗过滤即可得到纯度较高的粗品，如果再进一步进行重结晶可得到高纯度产物。步骤(2)中必须加入一定量的1-甲基-2-吡咯烷酮，是为了防止(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸酯在酸液中水解生成1-甲基-2-吡咯烷酮，从而影响产物收率；加入相转移催化剂的作用是增强酸液的溶解能力加快反应速度。步骤(3)使用雷诺外镍为催化剂，加入一定量的氨能抑制仲胺的生成，反应压力在1～2MPa，反应温度60℃，反应结束后，过滤得到的是NMP和1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷的混合物；精馏收集后得到1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷，气相色谱分析浓率大于99％综上所述，本专利技术以1-甲基-2-吡咯烷酮和腈基乙酸酯(腈基乙酸甲酯、腈基乙酸乙酯等)为原料，经三步反应制得1-甲基-2-胺乙基-吡咯烷，原料易得，路线短，工艺简单安全，成本低，总收率能达到62.2％(86.1％×79.0％×91.4％)，容易实现工业化生产。具体实施例方式步骤1)、(1-甲基-吡咯烷)-2-亚基-腈基乙酸甲酯的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种１－甲基－２－胺乙基吡咯烷的合成方法，其特征在于，以１－甲基－２－吡咯烷酮和腈基乙酸酯为主要原料，依次包括以下步骤：１）、生成（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－腈基乙酸酯：１－甲基－２－吡咯烷酮在反应釜内升温至６０～１１０ ℃，再加入硫酸二酯进行反应，反应温度控制在６０～１１０℃，反应时间为１．５～３．５ｈ，所述１－甲基－２－吡咯烷酮、硫酸二酯的摩尔比为１∶１～１．５；上述反应结束后，将釜内温度降温至－１０～１０℃，再加入醇钠进行反应，反应温度控制在－ １０～１０℃，反应时间为０．５～１．５ｈ，所述醇钠中钠的摩尔量是１－甲基－２－吡咯烷酮的１～１．２５倍；上述反应结束后，将釜内温度调节至０～２０℃，再加入腈基乙酸酯进行反应，反应温度控制在－１０～２０℃，反应时间为２．５～５．５ｈ， 所述１－甲基－２－吡咯烷酮和腈基乙酸酯摩尔比为１∶１～２；反应结束后，再依次经过快速冷却、过滤；２）、将上述步骤制得的（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－腈基乙酸酯、与１－甲基－２－吡咯烷酮、１～５Ｍ的酸液混合后进行水解脱羧反应，所述反 应温度为混合液的回流温度，反应时间为２４～９６ｈ，（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－腈基乙酸酯、与１－甲基－２－吡咯烷酮的摩尔比为４～５．５∶１；反应结束后，再依次经过中和、萃取、洗涤、浓缩，制成（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－乙腈和１－甲基－２－吡咯烷酮的混合物；３）、将上述步骤制得的（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－乙腈和１－甲基－２－吡咯烷酮的混合物，于高压釜中在催化剂的作用下进行连续加氢反应，所述高压釜内压力保持在１～２ＭＰａ，反应时间为２～４ｈ；所述催化剂的用量 是（１－甲基－吡咯烷）－２－亚基－乙腈和１－甲基－２－吡咯烷酮的混合物重量的５～７％；反应结束后，再依次经过过滤、精馏。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新志，梁伟周，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]