苯环壬酯光学异构体及其用于制备药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及光学纯的左旋苯环壬酯异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及用于制备预防和治疗晕车、晕船等运动病／美尼尔氏病发作等引起的各种眩晕症的药物的用途。所述左旋苯环壬酯异构体或其盐还可以用于治疗或缓解帕金森病或帕金森氏综合征，并能够减轻或避免苯环壬酯消旋体的副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光学纯的左旋苯环壬酯异构体及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其用于制备预防和/或治疗眩晕症等病症的药物的用途。
技术介绍
式(I)盐酸苯环壬酯(系统命名为2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-酯盐酸盐)是一种选择性抗胆碱药物，临床用于防治晕车、晕船等各种运动病。CN1089838A和US6028198公开了盐酸苯环壬酯作为抗运动病(晕车、船、机等)药物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法。WO02067933公开了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。 运动病综合征是指人们乘坐各种交通工具时出现的头晕、恶心、面色苍白、冷汗、呕吐等症状。目前公认的首要发病机理是人体前庭胆碱能系统在运动的环境中因受刺激而过度兴奋，产生一系列中枢和外周胆碱能功能亢进。盐酸苯环壬酯防治晕车、晕船等各种运动病的临床疗效较为肯定，效果优于东莨菪碱，但在临床应用中还存在一些不良反应，如思睡、口干等。其中思睡对于从事某些行业的人员如驾驶员而言存在潜在威胁。由美尼尔氏病急性发作或椎基底动脉供血不足所引起的眩晕症及位置性眩晕等是前庭器官受到强烈刺激而引起的一种疾病，常以头晕目眩、恶心呕吐、不能睁眼、不能坐立等征候群为特征，是耳鼻喉科和神经内科的常见病。它可由耳部疾患(周围性眩晕)和脑部疾患(中枢性眩晕)等多种疾病所致。抗胆碱药物如东莨菪碱为常用药物，但是有效率不高，且具有副作用。临床研究结果表明，盐酸苯环壬酯治疗美尼尔氏病急性发作所产生的急性眩晕和位置性眩晕的总有效率高达94.0％，而眩晕停的总有效率只有67.9％。帕金森病多在老年人中发生，其发病机理还不十分清楚，但有证据表明病人脑内黑质、纹状体的多巴胺神经元退行性变，导致脑内多巴胺能系统功能低下，胆碱能系统功能亢进。它主要表现为一系列椎体外系统紊乱症状如震颤、僵直、运动不能、姿势反射消失等等。一旦发生即为终身性疾病。近年来，越来越多的神经科医生将中枢抗胆碱药作为发病早期的首选药物，这样可推迟开始服用多巴胺类药物的时间，减少多巴胺类用药量，从而大大减低和推迟多巴胺类药长期服用时所产生的难以忍受的副作用。帕金森综合征为由药物、环境因素或其它神经疾患导致脑内多巴胺系统功能低下、胆碱能系统功能亢进而出现的与帕金森病相同的一系列椎体外系统紊乱症。如果能消除病因，即可治愈。最为常见的是由药物引起的帕金森综合征，例如精神分裂症病人服用的吩噻嗪类(如氯丙嗪)、噻吨类(如泰尔登)或丁酰苯类(如氟哌啶醇)等。为保留这些药物的治疗作用同时控制它们的副作用，唯一可采用的是中枢抗胆碱药。这些药物和抗帕金森病药物相同，主要是苯海索、苯甲托品和开马君。在服用抗精神病药出现锥体外系统副作用时，加服它们以控制副作用。由前述式(I)可以看出，盐酸苯环壬酯的分子结构中含有一个手性碳原子，故其具有一对光学异构体。目前临床应用的是它的消旋体形式。众所周知，由于药物作用的靶点及药物代谢酶的立体特异性，使得手性药物在生物体内吸收、分布、转运和代谢转化均具有高度的立体专一性，从而使得不同光学异构体具有不同的药理、毒理和药代动力学性质。谢剑炜等报道了用HPLC法(药学学报1998；33(2)143-147)及毛细管电泳法(Chroma tographia 1999；50(5/6)363-368)分析测定苯环壬酯光学异构体的研究结果。但是这些报道未涉及单一的光学纯的苯环壬酯异构体或其任何理化性质。
技术实现思路
本专利技术首次获得了光学纯的左旋苯环壬酯和右旋苯环壬酯，并发现左旋苯环壬酯为其活性光学异构体。因此，本专利技术的一个方面涉及式Ib左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐 本专利技术的另一个方面涉及含有式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术的另一个方面涉及苯环壬酯光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括按照现有技术中的方法制备消旋的α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸，再利用光学活性试剂进行拆分，经甲酯化和酯交换反应，分别得到苯环壬酯的左旋和右旋异构体。本专利技术进一步的方面涉及式(Ib)左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐用于制备抗胆碱药物、预防和/或治疗晕车和晕船等运动病、美尼尔氏病引起的各种眩晕症的药物的用途，以及其用于制备治疗或缓解帕金森病或帕金森氏综合征的药物的用途。具体来说，本专利技术式(Ia)或(Ib)苯环壬酯光学异构体或其药学上可接受的盐可按如下合成路线制备 在上述制备苯环壬酯光学异构体的方法中，关键的中间体是手性α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸，即式(IV)化合物。所述中间体可以参照CN97125424.9描述的方法，先制备其消旋体，再用光学纯的1-甲基-2-苯基乙胺(市售可得)进行拆分，得到相应的光学异构体。本专利技术制备苯环壬酯光学异构体的方法具体包含以下步骤 (a)以草酸二乙酯为原料，与环戊基溴化镁进行格氏反应，得到环戊基乙醛酸乙酯(II)，(b)使步骤(a)产物与苯基溴化镁进行格氏反应，得到中间体α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸乙酯(III)，水解后得到α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸消旋体(IV)；(c)采用光学纯的1-甲基-2-苯基乙胺对步骤(b)产物进行拆分，得到(+)或(-)-异构体(V/VI)；(d)使步骤(c)产物经甲酯化，分别得到(-)或(+)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VII/VIII)，它们进一步与N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬-9α-醇进行酯交换反应，得到(+)或(-)-苯环壬酯(Ia/Ib)；(e)任选地，将步骤(d)产物转化为其药学上可接受的盐。本专利技术中的术语“药学上可接受的盐”是指与可药用的无机酸形成的盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；或与可药用的有机酸形成的盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本专利技术化合物可以单独或以药物组合物的形式给药，并可根据给药途径配制成各种适宜的剂型。所述的给药途径包括口服、喷雾吸入、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药(如皮下，静脉，肌内)，其中优选口服或静脉内给药方式。当口服用药时，本专利技术化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部施用时，本专利技术化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本专利技术化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰｂ）光学纯的左旋苯环壬酯或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰｂ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，郑建全，刘河，刘克良，谢剑炜，刘利平，李万华，陈兰福，刘卫，王亚平，盖晓丹，翁谢川，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]