一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、可水解酯，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｘ为化学键、ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、烯丙基或卤素；Ｘ↑［１］为ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］或ＣＯ；Ｒ↑［５］为－Ｃ↓［１－６］烷基（任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷硫基取代）、－Ｃ↓［２－６］烯基、－Ｃ↓［０－６］烷基苯基（其中苯基任选被一个或多个ＣＦ↓［３］、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基取代）、－ＣＯＣ↓［１－６］烷基、ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］为苯基或含１、２或３个氮原子的６元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被１、２或３个以下基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、－ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基、苯基（任选被一个或多个以下基团取代：卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］烷基、ＯＣ↓［１－３］烷基、乙酰基、ＣＮ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些新化合物。具体地说，本专利技术涉及活化人体过氧化物酶体增殖物激活性受体(“hPPAR”)的化合物。本专利技术也涉及所述化合物的制备方法、所述化合物作为药物的用途、包含所述化合物的药物组合物以及预防和治疗PPAR介导性疾病或病症的方法。几种独立的危险因素与心血管疾病相关，包括高血压、高血纤蛋白原、高甘油三酸酯、高LDL胆固醇、高总胆固醇以及低HDL胆固醇。HMG CoA还原酶抑制剂(“他汀类”)可用于治疗以高LDL-c为特征的疾病。已知降低某些患者(特别是具正常LDL-c水平的患者)的LDL-c并不足以减少患心血管疾病的风险。这种群体通过独立风险因素低HDL-c确定。伴有低HDL-c的高心血管疾病危险性迄今未能通过药物治疗完全成功地解除(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。X综合症(包括代谢综合症)可广义地定义为各种异常集合，包括高胰岛素血症；肥胖；高甘油三酯、高尿酸、高血纤蛋白原、高小高密度LDL颗粒和高纤溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)；以及低HDL-c。NIDDM称为胰岛素抵抗，胰岛素抗性又导致骨骼肌葡萄糖产出异常，降低葡萄糖摄入量。这些因素最终导致葡萄糖耐量受损(IGT)和高胰岛素血症。过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)是属于类固醇/类维生素A受体超家族配体活化转录因子的孤儿受体。参见例如Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，pp235-241(1997)和WillsonT.M.等，J.Med.Chem.，43，p527-549(2000)。激动剂配体与受体结合导致PPRA靶基因编码的mRNA表达水平变化。已经分离出三种哺乳动物过氧化物酶体增殖物激活性受体，命名为PPARα、PPARγ和PPARδ(也称为NUC1或PPARβ)。这些PPAR通过与称为PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件的结合调节靶基因的表达。迄今，已经在许多调节脂质代谢的编码蛋白质的基因增强子中鉴定出PPRE，这表明PPAR在脂肪生成信号级联放大和脂质稳定中起非常重要的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab 291-296，4(1993))。现有报道噻唑烷二酮类药物是PPARγ的高效选择性活化剂，并且直接与PPARγ受体结合(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPARγ可能是噻唑烷二酮类治疗靶的证据。已经证实核受体PPARγ的活化剂如罗格列酮在临床上增强胰岛素作用，减少血清葡萄糖，并且对降低2型糖尿病患者的血清甘油三酸酯水平具有小但显著的作用。参见例如D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，1998；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，1997；M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，1997。这种甘油三酸酯降低作用的机制似乎是通过诱导表达脂蛋白脂肪酶(LPL)基因明显提高极低密度脂蛋白(VLDL)的清除率。参见例如B.Staels等，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，1997。贝特类药物可将血清甘油三酸酯降低20-50％，将LDLc降低10-15％，将LDL颗粒尺寸从致动脉粥样化更强的小而密的LDL转变成正常稠密的LDL，并可将HDLc增加10-15％。实验证据表明贝特类药物对血清脂质的作用通过PPARα的活化介导。参见例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，1997。PPARα的活化导致在肝中脂肪酸分解代谢增加以及脂肪酸从头合成减少，从而导致甘油三酸酯合成减少以及VLDL产生/分泌的减少。此外，PPARα活化作用降低apoC-III的产生。LPL活性抑制剂apoC-III的减少提高VLDL的清除率。参见例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，1996。在动物模型中活化一种或多种PPAR或与一种或多种PPAR相互作用的某些化合物与甘油三酸酯和胆固醇水平的调节作用相关。参见例如美国专利5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)和PCT公开WO97/28149(Leibowitz等)、WO99/04815(Shimokawa等)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd.)。Oliver等在Proc Natl Acad Sci，98，5306-5311(2001)中报告在给予PPARδ激动剂后，肥胖恒河猴的HDLc增加，而血清甘油三酸酯减少。为此本专利技术提供了式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物和可水解酯。 其中R1和R2独立为H或C1-3烷基；X为化学键、CH2或O；R3和R4独立为H、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或卤素；X1为CH2、SO2或CO；R5为-C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)、-C2-6烯基、-C0-6烷基苯基(其中苯基任选被一个或多个CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代)、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基；R6为苯基或含1、2或3个氮原子的6元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个以下基团取代C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-SO2C1-3烷基、苯基(任选被一个或多个以下基团取代卤素、CF3、C1-3烷基、OC1-3烷基、乙酰基、CN)。另一方面，本专利技术公开了预防或治疗由一种或多种人PPARα、γ或δ(″hPPAR″)介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的本专利技术化合物。hPPAR介导性疾病或病症包括血脂异常(包括伴随性糖尿病血脂异常和混合型血脂异常)、X综合症(本申请定义包括代谢综合症)、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三脂血症)、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、炎症、上皮高增生疾病(包括湿疹和牛皮癣)、与肺和内脏相关的疾病以及患有诸如肥胖、神经性贪食症以及神经性厌食症的患者的食欲和食物摄入的调节、癌症、阿耳茨海默氏病或其它认知障碍。具体地说，本专利技术化合物可用于预防和治疗糖尿病、肥胖和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症和混合型血脂异常)。另一方面，本专利技术提供包含本专利技术化合物(还优选含有药学上可接受的稀释剂或载体)的药用组合物。再一方面，本专利技术提供用于治疗、特别是用于人类医药的本专利技术化合物。又一方面，本专利技术提供本专利技术化合物在制造治疗hPPAR介导性疾病或病症的药物中的用途。此处所用的术语“本专利技术化合物”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或可水解酯。虽然可水解酯包括在本专利技术范围内，但是优选使用酸，因为数据表明尽管酯是有用的化合物，但是可能实际是水解成的酸才是活性化合物。很容易水解的酯能本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、可水解酯，＊＊＊（１）其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｘ为化学键、ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、烯丙基或卤素；Ｘ↑［１］为ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］或ＣＯ；Ｒ↑［５］为－Ｃ↓［１－６］烷基（任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷硫基取代）、－Ｃ↓［２－６］烯基、－Ｃ↓［０－６］烷基苯基（其中苯基任选被一个或多个ＣＦ↓［３］、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基取代）、－ＣＯＣ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］为苯基或含１、２或３个氮原子的６元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被１、２或３个以下基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、－ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基、苯基（任选被一个或多个以下基团取代：卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］烷基、ＯＣ↓［１－３］烷基、乙酰基、ＣＮ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PJ贝斯维克，JD哈林，S克利恩托斯，VK帕特尔，J辛普森，MH拉姆伯特三世，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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