2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及化合物（２Ｓ）－２－［４－（２，２－二氟乙烯基）－２－氧代吡咯烷－１－基］丁酸。本发明专利技术的化合物特别适用于治疗神经性疾病例如癫痫。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是申请日为2001年2月21日的中国专利申请01805445.5的分案申请，原申请的专利技术名称为“2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途”。本专利技术涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。EP0162036B1公开了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它属于国际上已知的levetiracetam的非。作为一种左旋化合物，levetiracetam已经被公开作为治疗和预防中枢神经系统的缺氧和局部缺血型攻击行为的保护试剂。该化合物还能有效地治疗癫痫，还从EP165919B1已知，已经证明，该化合物的右旋对映体(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺对癫痫的治疗完全没有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。还从GB1309692中得知外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其类似物。US3,459,738公开了2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的衍生物。EP0,645,139B1公开了levetiracetam的抗焦虑活性。PCT申请号PCT/EP00/11808公开了levetiracetam以及levetiracetam与至少一种能诱发由GABAA受体介导的神经抑制的化合物的组合用于治疗和/或预防双极性疾病、偏头痛、慢性或神经性疼痛的用途。现在令人惊奇地发现左乙拉西坦的某些类似物、特别是在吡咯烷酮环上带有其它取代基的类似物显示了明显改善的治疗性能。因此，本专利技术的一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐 其中X是-CA1NR5R6或-CA1OR7或-CA1-R8或CN；A1和A2独立地为氧、硫或-NR9；R1是氢、烷基、芳基或-CH2-R1a，其中R1a是芳基、杂环基、卤素、羟基、氨基、硝基或氰基；R2、R3和R4相同或不同，各自独立地为氢、卤素、OH、硫羟基、氨基、硝基、硝基氧基、氰基、叠氮基、羧基、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷基、链烯基、链炔基、酯、芳基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、氨基衍生物、酰基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物；R2a、R3a和R4a相同或不同，各自独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基或芳基；R5、R6、R7和R9相同或不同，各自独立地为氢、OH、烷基、芳基、杂环基或氧基衍生物；并且R8是氢、OH、硫羟、卤素、烷基、芳基、杂环基或硫基衍生物；条件是至少R2、R3、R4、R2a、R3a和R4a中的一个不是氢；并且当化合物是所有可能的异构体的混合物时，X是-CONR5R6，A2是O，当R1是氢、甲基、乙基或丙基时，则吡咯烷环上的取代基不是一、二或三个甲基或一个乙基；并且当R1、R2、R4、R2a、R3a和R4a各自是氢，A2是O，而X是CONR5R6时，则R3不是羧基、酯、酰氨基、取代的氧代吡咯烷、羟基、氧基衍生物、氨基、氨基衍生物、甲基、萘基、任选地被氧基衍生物取代的或者在对位上被卤素原子取代的苯基。在下述的定义中，除非另有指明，R11和R12相同或不同，各自独立地为酰氨基、烷基、链烯基、链炔基、酰基、酯、醚、芳基、芳基烷基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物，每个任选地被一个合适的基团取代，合适的基团包括但是不限于一个或多个选自低级烷基或下述的作为烷基取代基的其它基团。这里所用的术语“氧基衍生物”被定义为包括-O-R11基团，其中R11除了不是“氧基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、酰基氧基、氧基酯、氧基酰氨基、烷基磺酰氧基、烷基亚磺酰基氧基、芳基磺酰氧基、芳基亚磺酰基氧基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基氧基，例如戊氧基、烯丙基氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、2-萘基氧基、2-吡啶基氧基、亚甲基二氧基、碳酸酯基。这里所用的术语“硫基衍生物”被定义为包括-S-R11基团，其中R11除了不是“硫基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷硫基、链烯基硫基、链炔基硫基和芳硫基。这里所用的术语“氨基衍生物”被定义为包括-NHR11或NR11R12基团，其中R11和R12如前面所定义。非限定性的例子有一或二-烷基-、-链烯基-、-链炔基-和-芳基氨基或混合取代的氨基。这里所用的术语“酰基衍生物”代表从羧酸衍生得到的基团，因而被定义为包括式R11-CO-的基团，其中R11如前面所定义，并且可以是氢。非限定性的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、丁烯酰基、富马酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、乙基草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。这里所用的术语“磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO2-R11的基团，其中R11除了不是“磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基和芳基磺酰基。这里所用的术语“亚磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO-R11的基团，其中R11除了不是“亚磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基和芳基亚磺酰基。这里所用的术语“烷基”被定义为包括含有直链、支链或环状基团或其组合并且含有1-20个碳原子，优选非环烷基含有1-6个碳原子，环烷基含有3-6个碳原子(除非另有指明，在这两种优选的情况下，烷基是“低级烷基”)的饱和的一价烃基。烷基可以任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、硫代氰酸酯基(thiocyanato)、酰基、酰氧基、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、环烷基、磺酸、磺酰胺、硫基衍生物、氧基衍生物、氧基酰氨基、杂环基、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基和C6-10芳基的取代基取代。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基和2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。这里所用的术语“链烯基”被定义为包括含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基，例如为乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为一或二卤代乙烯基，其中卤素是F、Cl或Br。这里所用的术语“链炔基”被定义为包括含有至少一个碳碳三键的带支链的和不带支链的一价烃基，例如为乙炔基、2-丙炔基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为卤代乙炔基。作为桥基存在时，烷基、链烯基和链炔基分别代表直链或支链的C1-12，优选C1-4亚烷基或C2-12、优选C2-4亚链烯基或亚链炔基。除非另有指明，通常用前缀例如“正”、“仲”、本文档来自技高网...

【技术保护点】
（２Ｓ）－２－［４－（２，２－二氟乙烯基）－２－氧代吡咯烷－１－基］丁酸，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E迪夫汀，B肯达，B拉勒曼德，A玛塔格纳，P米歇尔，P帕索，P塔拉格，
申请(专利权)人：UCB公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]