用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物、其可药用盐和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］是任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［３－６］环烷基、或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基、或任选在环上被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［３－６］环烷基甲基；且Ｒ↑［２］是任选被一个或多个氟原子取代的苯基，其制备方法，用于其制备的中间体，含有所述化合物的组合物，以及所述化合物的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2001年5月9日、申请号为01808828.7(国际申请号PCT/IB01/00806)的中国专利技术专利申的分案申请。本专利技术涉及用于治疗多种病症，包括其中涉及CCR5受体调节的病症的莨菪烷(tropane)衍生物。更具体来说本专利技术涉及3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂二环辛烷衍生物，其制备方法，用于其制备的中间体，含有所述衍生物的组合物，以及所述衍生物的应用。可通过本专利技术衍生物治疗或预防的病症包括HIV和基因相关逆转录病毒感染(以及所导致的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、和炎性疾病。本专利技术化合物是趋化因子CCR5受体活性的调节剂，尤其是拮抗剂。CCR5受体的调节剂可用于治疗多种炎性疾病和病症，以及用于治疗HIV-1和基因相关逆转录病毒的感染。名称“趋化因子”是“趋化性细胞因子”的缩写形式。趋化因子包括一大族具有共同的重要结构特征并能够吸引白细胞的蛋白。作为白细胞的趋化性因子，趋化因子在将白细胞吸引到身体不同组织上的过程中起着不可缺少的作用，这种过程是发炎以及身体对感染起反应所必需的。因为趋化因子及其受体在炎性和感染性疾病中起重要作用，所以能够调节、优选拮抗趋化因子及其受体活性的物质可用于治疗这样的炎性和感染性疾病。对于炎性和感染性疾病的治疗，趋化因子受体CCR5有着特别重要的地位。CCR5是趋化因子，尤其是称为MIP-1α和MIP-1β的巨噬细胞炎性蛋白(MIP)以及活化后可调节的并且是正常T细胞表达和分泌的蛋白(RANTES)的受体。已经对不同种类的趋化因子受体活性调节剂，尤其是CCR5趋化因子受体活性调节剂作了大量研究，例如WO 98/25617涉及用作趋化因子受体活性调节剂的取代的芳基哌嗪。WO 00/38680一般性地公开了本专利技术化合物，但是没有具体举例说明任何一种化合物。依据本专利技术第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物 其中R1是任选被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基、或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、或任选在环上被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基甲基；且R2是任选被一个或多个氟原子取代的苯基。依据本专利技术第二个方面，提供了式(IA)化合物或其可药用盐或溶剂化物 其中R1代表任选被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基、或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基。在R1的定义中，“C1-6烷基”包括直链或支链基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“C3-6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。式(I)化合物包含碱性中心，并且可以与形成无毒性盐的酸形成合适的酸加成盐。酸加成盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。关于合适的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。式(I)化合物或其盐的可药用溶剂化物包括其水合物。还包括在本专利技术式(I)化合物范围内的是其多晶型物。式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子，并因此以两种或更多种立体异构形式存在。本专利技术包括式(I)化合物的单个异构体，和如果适当的话其单个互变异构形式，及其混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现，例如通过分级结晶、色谱法或H.P.L.C.来分离式(I)化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构体混合物。式(I)化合物的单个对映异构体还可以由相应的旋光纯中间体制得，或者通过拆分来获得，例如使用合适的手性载体通过H.P.L.C.拆分相应的外消旋体，或者将通过把相应的外消旋体与合适的旋光性酸或碱(按照需要)反应而形成的非对映异构盐进行分级结晶来获得对映体。本专利技术还涉及同位素标记的式(I)化合物。R1优选为任选被一个或两个氟原子取代的C4-6环烷基、或任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基。R1优选为环丁基、环戊基、4，4-二氟环己基或3，3，3-三氟丙基。R2优选为任选被1或2个氟原子取代的苯基。R2优选为苯基或一氟苯基。R2优选为苯基或3-氟苯基。优选的式(I)化合物包括N-{(1S)-3-辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺；N-{(1S)-3-辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺；N-{(1S)-3-辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4，4-三氟丁酰胺；N-{(1S)-3-辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟环己烷甲酰胺；和N-{(1S)-3-辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}-4，4-二氟环己烷甲酰胺；或这些化合物的可药用盐或溶剂化物。式(I)化合物可通过下述一般方法制得，其中除非另有说明，否则R1和R2如式(I)化合物中所定义。1.式(I)化合物可通过在常规偶联条件下将式II化合物 与式(III)化合物反应而制得R1CO2H (III)该反应优选在合适的偶联剂(例如N-苄基-N’-环己基碳二亚胺(可以结合在聚合物上)、或羟基苯并三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物)存在下、在不给反应带来不利影响的溶剂例如二氯甲烷中于约室温进行。下文方法2中描述了进一步合适的偶联条件。式(III)化合物是已知的，或者可用常规技术制得。式(II)化合物可如下面的反应方案1所示制得。2.式(I)化合物可如反应方案1所示制得。反应方案1 其中P是合适的保护基例如叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基，并且式(II)和(VII)化合物呈外型。在其中P是叔丁氧羰基的一般方法中，将(IV)胺与二碳酸二叔丁酯在碱受体例如氢氧化钠水溶液存在下在合适的溶剂例如四氢呋喃中反应。可在二氯甲烷中低于-70℃用合适的还原剂例如二异丁基氢化铝将式(V)保护的胺还原成式(VI)醛。式(VI)醛与式(VIA)胺(呈外型)的还原胺化反应 生成了式(VII)化合物。该反应可在过量还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下在质子性溶剂系统例如在二氯甲烷或1，1，1-三氯乙烷内的乙酸中于室温进行。式(VII)化合物的脱保护可用常规条件来完成。当P是叔丁氧羰基时，可在溶剂例如二氯甲烷或甲醇中使用三氟乙酸或盐酸于室温来进行脱保护。可通过下述方法将制备的式(II)化合物转化成式(I)化合物使用常规条件例如使用N，N’-羰基二咪唑、三乙胺和二氯甲烷将式(II)化合物与式(VIB)化合物反应R1COZ(VIB)其中Z是羧酸活化基团例如氯或1H-咪唑-1-基。优选地，使用碳二亚胺例如3-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亚胺或结合在聚合物上的N-苄基-N’-环己基碳二亚胺，任选在1-羟基苯并三唑水合物存在下，在原位由式(III)化合物生成式(VIB)化合物，并与式(II)化合物反应。该反应可在合适的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中，任选在碱例如叔胺如三乙胺或N-乙基二异丙基胺存在下于室温进行。或者，可首先在过量N-甲基吗啉、三乙胺或N-乙基二异丙基胺存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中，于室温用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如权利要求１中所定义，Ｐ是保护基，Ｐ↑［１］是保护基；或式（ⅥＡ）化合物的盐，优选对甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M派洛斯，DA普利斯，BLC司塔曼，A伍德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]