一些新的咪唑并吡啶及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，在所述的疾病或病症中，抑制激酶Ｉｔｋ活性是有益的，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１０］、ｍ和Ａｒ如说明书中定义。还公开了一些式（Ⅰ）的化合物及其制备方法、包含这些化合物的组合物及其在治疗中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为激酶Itk抑制剂的咪唑并吡啶衍生物的用途。还公开了一些新的咪唑并吡啶衍生物以及其制备方法、中间体、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
技术介绍
诱导型T细胞激酶(Itk)是胞质蛋白酪氨酸激酶Tec-家族的成员。在哺乳动物中，该家族还包括Btk、Tec、Bmx和Txk。这些激酶调节多种免疫细胞功能，并整合其他的细质酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶以及小的G蛋白提供的信号。Tec-家族激酶具有下述一般的结构N-端普列克底物蛋白-同源(pleckstrin-homology，PH)结构域、包括Btk基序以及1或2个富含脯氨酸(PR)基序的Tec-同源结构域、SH3结构域、SH2结构域以及c-端催化性(SH1)结构域。这些激酶专一性地在造血组织中表达，除了还在内皮细胞中检测到Tec和Bmx以外。Tec-家族成员在细胞内分布是不同的。例如，Itk由T细胞、NK细胞和肥大细胞表达，而Btk由除T细胞以外的所有的造血细胞表达。因此，造血细胞可表达一或多种Tec-家族激酶。例如，T细胞表达Itk、Tec和Txk，并且肥大细胞表达Btk、Itk和Tec。由于其与X-连接的无丙球蛋白血症(XLA)相关联，Btk是目前为止在Tec-家族激酶中研究最为广泛的，并且Btk是目前唯一的带有已知人类表型的Tec-家族激酶。XLA病人实际上缺乏成熟的B细胞并且他们的Ig水平显著下降。Itk-/-小鼠显示出T细胞激活以及分化的不足。在这些小鼠中T辅助细胞2(Th2)分化中断，而Th1分化明显地没受影响。在T和B细胞中，经过T细胞受体和B细胞受体的信号转导分别地导致Itk和Btk的活化。Itk和Btk的下游有许多不同的信号分子参与；支架蛋白(SLP-76、LAT、SLP-65)、Src激酶、MAP激酶以及PI3-K。这些事件随后发生PLC-γ激活，从而导致IP3产生以及持续的Ca2+流动，并随后导致转录因子的激活。PLC-γ1已经显示出为Itk的直接底物。在T细胞中，Itk(和Tec)还介导经由CD28共同受体的信号传导。此外，在T细胞中，Itk已经涉及β-整联蛋白的激活。从Tec-家族激酶的信号还可被PH结构域-介导的浆膜定位所调节并被Src-家族-介导的关键酪氨酸残基的磷酸化所调节。有趣地是，最近已经表明Itk、Btk和Txk在激活后转位至细胞核。从利用Itk-/-小鼠的研究，已经暗示Itk对Th2细胞的发育是必需的，但对Th1细胞的发育不是必需的。这一点在N.brasiliensis和L.major感染模型中得到证实，其中Itk-/-动物在Leishmania模型中受到保护，表明存在完整的Th1响应，而其易于感染N.Brasiliensis，后者需要完整的Th2响应才能免于感染。这表明Itk活性的调节可证实用于治疗Th2-导致的不适和病症。我们已经确证了Itk在调节重要的肥大细胞以及嗜碱性粒细胞功能中的关键作用，并且表明可能通过抑制Itk而抑制肥大细胞或嗜碱性粒细胞的活性。因此Itk抑制剂可用作药物，用于治疗肥大细胞-导致的(driven)或嗜碱性粒细胞-导致的的病症或疾病。具体地，我们已经将Itk确定为抑制过敏性鼻炎和哮喘共有的急性和晚期过敏反应二者中的数个关键事件的靶标。EP 209707公开了具体的稠合的咪唑衍生物，包括一些咪唑并吡啶以及其可潜在的心血管药物。DE 2305339和US 3985891公开了一些可潜在地用作强心剂、抗凝血剂以及改变血压药物的咪唑并吡啶衍生物。WO01/96336公开了一些可用作酶15-脂氧合酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。上述公开无一涉及用作激酶Itk抑制剂的化合物。本专利技术公开了可用作Itk抑制剂的6-取代的-3H-咪唑并吡啶的2-芳基-取代的衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)的化合物的用途 其中R3表示卤素、CN、C1～3烷基或C1～3烷氧基；Ar表示苯基、5-或6-员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；R1表示H、卤素、CN、C1～6烷基、NO2、SO2Me、C1～6炔基、CH2OH、OR2、(CH2)nNR4R5或任选被NH2取代的苯基；m表示整数1或2；并且当m表示2的时候，各R1可独立地选择；n表示整数0或1；R2表示H或C1～4烷基；所述的C1～4烷基任选进一步被选自下列的基团取代Ar1、CONH2、CO2Et、OH、NR6R7、卤素和环氧基；并且当被NR6R7或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被OH取代；R4表示H、C1～4烷基或CH2Ar2；R5表示H、C1～6烷基、C2～6烷酰基、SO2-Ar5或CH2Ar2；所述的烷基任选进一步被任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子的5至7员饱和的氮杂环取代；或基团-NR4R5一起表示任选地包含另外一个选自O、S和NR8的杂原子的5至7员饱和的氮杂环；R6表示H、C1～4烷基或CH2CH2OCH3；R7表示H、C1～6烷基、C3～6环烷基、Ar3、5或6员饱和的或部分地不饱和的杂环，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选被Me、Et或CO2Et取代；所述的C1～6烷基任选被一或多个基团独立地选自OH、CN、CONMe2、CONHMe、C1～4烷氧基、卤素、NMe2、Ar4以及5或6员饱和的杂环取代，所述的杂环包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子并任选地还包含羰基；所述的C3～6环烷基任选被OH或CN取代； 或基团-NR6R7一起表示5至7员饱和的氮杂环，该环任选地包含1个另外地选自O和NR9的杂原子；并任选被一或多个独立地选自OH、NMe2、CONH2、CH2OH、CH2CH2OH、苯基、吡啶基、哌啶基或甲氧基苯基的取代基取代；R8表示H、C1～6烷基或CH2Ph；R9表示CH2CH2OH、COCH3、Me、CO2Et、CH2CH2OMe或六员芳香的或氮杂芳香环，所述基团任选地进一步被一或多个独立地选自Cl、CN、OMe和CF3的取代基取代；R10表示H、卤素、CN、C1～4烷基、C1～4烷氧基、NR14R15或基团-X-Y-Z；R14和R15独立地表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；X表示O、S、化学键或NR16其中R16表示H或C1～4烷基；所述的烷基任选地进一步被OH取代；Y表示C1～4烷基或化学键；Z表示i)苯基、萘基或5-或6-员包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳环体系；或者ii)5-或6-员饱和的杂环，包含l或2个独立地选自O、N和S的杂原子；所述的环任选地为苯稠合的；或者iii)C3～6环烷基；所述的环Z任选被一或多个独立地选自卤素、OH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基甲基、甲基磺酰基和NRR18的取代基取代；R17和R18独立地表示H、C1～4烷基、甲酰基或C2～烷酰基(C2 to alkanoyl)；或基团NR17R18一起表示饱和的5至7员氮杂环，所述的环任选地包含另外一个选自O、N和S的杂原子；Ar1表示苯基、噻唑基或噻二唑基，任选地进一步被卤素取代；Ar2表示苯基、5-或6-员杂芳环或苯并咪唑环；所述的杂芳环包含1～3个独立地选自O、N和S的杂原子；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Ｉｔｋ的活性是有益的疾病或病症的药物中的用途，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［３］表示卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１～３］烷基或Ｃ↓［１～３］烷氧基；Ａｒ表示苯基、５－或６－员杂芳环或吲哚环；所述的杂芳环包含１～３个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；Ｒ↑［１］表示Ｈ、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１～６］烷基、ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｍｅ、Ｃ↓［１～６］炔基、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＯＲ↑［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或任选被ＮＨ↓［２］取代的苯基；ｍ表示整数１或２；并且当ｍ表示２的时候，各Ｒ↑［１］可独立地选择；ｎ表示整数０或１；Ｒ↑［２］表示Ｈ或Ｃ↓［１～４］烷基；所述的Ｃ↓［１～４］烷基任选进一步被选自下列的基团取代：Ａｒ↑［１］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｅｔ、ＯＨ、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、卤素和环氧基；并且当被ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或卤素取代的时候，所述的烷基任选进一步被ＯＨ取代；Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１～４］烷基或ＣＨ↓［２］Ａｒ↑［２］；Ｒ↑［５］表示Ｈ、Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［２～６］烷酰基、ＳＯ↓［２］－Ａｒ↑［５］或ＣＨ↓［２］Ａｒ↑［２］；所述的烷基任选进一步被５至７员饱和的氮杂环取代，该杂环任选地包含另外一个选自的Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［８］的杂原子；或基团－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］一起表示５至７员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［８］的杂原子；Ｒ↑［６］表示Ｈ、Ｃ↓［１～４］烷基或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［７］表示Ｈ、Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［３～６］环烷基、Ａｒ↑［３］、５或６员饱和的或部分不饱和的杂环，该杂环包含１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子并任选被Ｍｅ、Ｅｔ或ＣＯ↓［２］Ｅｔ取代；所述的Ｃ↓［１～６］烷基任选被一或多个独立地选自ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＭｅ↓［２］、ＣＯＮＨＭｅ、Ｃ↓［１～４］烷氧基、卤素、ＮＭｅ↓［２］、Ａｒ↑［４］以及５或６员饱和的杂环的基团取代，所述杂环包含１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子并任选地还包含羰基；所述的Ｃ↓［３～６］环烷基任选被ＯＨ或ＣＮ取代；或基团－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］一起表示５至７员饱和的氮杂环，该环任选地包含另外一个选自Ｏ和ＮＲ↑［９］的杂原子；并任选被一或多个独立地选自ＯＨ、ＮＭｅ↓［２］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨里克约翰森，卡罗利纳拉维茨，格里戈里奥斯尼基蒂迪斯，彼得斯乔，彼得斯托姆，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]