一种阿洛西林钠的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿洛西林钠的制备方法它包含下述步骤：（１）于０－４℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；（２）于０－４℃，向溶液中加入２－咪唑烷酮酰氯，同时滴加Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］或ＮａＨＣＯ↓［３］的水溶液，控制ｐＨ值在７．５－８．５，进行缩合反应；（３）于０－５℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节ｐＨ值至１．７－１．９；（４）分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；（５）将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠。本发明专利技术的方法操作方便，反应条件温和，收率高，产品质量好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，更具体地，本专利技术提供了。
技术介绍
阿洛西林钠(苯咪唑青霉素)的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-庚烷-2-甲酸钠盐，其化学式如式(I)所示。阿洛西林钠不被金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌有效，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染，与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。 分子式C20H22N5NaO6S分子量483.47有关阿洛西林钠的合成，目前已经报道了两种合成路线和各自的合成方法，即以6-APA为起始原料和以氨苄西林为起始原料的两种路线。以6-APA为原料的合成路线按前体酸(即侧链酸)合成方式的不同，归纳为如下几条路线1以亚胺卤化物合成侧链羰基，然后再与6-APA缩合而得阿洛西林(美国专利3,933,795(1978)，美国专利4,016,282(1978)，Koealg，HansBodo；Metzer，KqrlG eorg；offe，Hansert；schroeck，wllrriedAzlocilln，A new penicillin the acylureldo serles，Synthesls andchemicalpuopers，Eur.J.Med，Chem-Chim.Ther，1982；17(1)59-63.)。化学反应流程如图1所示。路线2形成酰氯合成侧链羰基，与硅烷化后6-APA缩合(NakovA；Atanasova T；Tchoneva DMethod for lyaical control in azlocilllinsynthesis，pHarmazie；44H，168)。化学反应流程如图2所示。路线3形成活性酯，再与6-APA缩合(Czech CS218，080(1985))。化学反应流程如图3所示。路线4形成混合酸酐后再与6-APA缩合(美国专利4,229,349(1980))。化学反应流程如图4所示。以氨苄西林为原料的合成路线路线5活性酯法，将侧链先制成活性酯，再与氨苄西林缩合(Czech CS218，027(1985)；Czech CS218，031(1985))。化学反应流程如图5所示。路线6双异氰酸乙酯直接与氨苄西林缩合(美国专利4,556,516(1985))。化学反应流程如图6所示。上述工艺存在下述缺陷路线1、5的方法收率低，活化剂来源困难，不宜采用。其中路线1的收率为45％，路线5的收率为78％。路线2的方法步骤长，操作条件要求高，不宜采用。路线3的方法收率低(42％)，活化剂制备困难，操作要求较高，不宜采用。路线4的方法收率虽高，但反应条件苛刻，试剂二甲氨基丙醇来源困难，不宜采用。路线6的方法操作简单，收率高，但原料双异氰酸乙酯制备复杂，不宜采用。为了克服上述缺陷，有必要开发新的阿洛西林钠制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了，该方法包含下述步骤(1)于0-4℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；(2)于0-4℃，向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯，同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液，控制pH值在7.5-8.5，进行缩合反应；(3)于0-5℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节pH值至1.7-1.9；(4)分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠；其中，上述2-咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为1∶1.0～1.15∶1.05～1.15。其中步骤(4)中包括取有机相后除热源和杂质前，用20％NaCl溶液洗涤有机相。在所述的步骤(4)中，除热源通过活性炭吸附来实现。本专利技术所提供的阿洛西林钠的制备方法操作方便，反应条件温和，收率高(约87.79％)，产品质量好(极易溶解，约1.5分钟)。而且，本专利技术的方法很好地解决了制药工业的“三废”处理问题，废液中的乙酸乙酯可回收利用，阿洛西林钠成盐过程中的活性炭残渣也可回收。附图说明图1是路线1的化学反应流程图。图2是路线2的化学反应流程图。图3是路线3的化学反应流程图。图4是路线4的化学反应流程图。图5是路线5的化学反应流程图。图6是路线6的化学反应流程图。图7是本专利技术的路线7的化学反应流程图。图8是本专利技术的阿洛西林钠制备方法的一个实施方案的工艺流程图。具体实施例方式下面的实施例进一步解释了本专利技术的内容，但是不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1(1)原料表1 原料配比 (2)工艺步骤于50立升反应罐中加入14立升水，冷却至4℃，搅拌下加入1400g氨苄西林，于4℃缓慢滴加506ml三乙胺，约半小时滴加完，继续搅拌半小时后反应液澄清，pH值为8.5。此时，将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中，反应温度仍控制在4℃，同时滴加10％Na2CO3水溶液，控制pH值为7.5，约1小时加完。pH值仍控制在7.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯，控制温度在5℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.7。加完后静置分层，分下水层，乙酸乙酯层留在罐中，水层再用3立升乙酸乙酯洗涤，洗后将水层弃之，合并乙酸乙酯层后，用10立升20％NaCl水液洗涤，洗后分层，将食盐水分出后处理，待下批套用，将70g活性炭加入到乙酸乙酯中，搅拌半小时，脱内毒素及杂质后，压滤，过0.22μm滤膜，进入结晶罐中，备用。将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中，开动搅拌，加入异辛酸钠603g。搅拌溶解后加入30g活性炭，搅拌半小时后，于16℃压滤，过滤膜进入结晶罐中，搅拌至结晶出现后，缓慢搅拌结晶2小时，出料甩滤干后，用5立升乙酸乙酯洗涤成品，甩干后再甩20分钟，然后出料。真空干燥3小时后出料，得白色粉末阿洛西林钠1407g。收率87.7％。用相同的工艺方法制得批号为040201、040202和040203三批产品，其结果如下 实施例2(1)原料表2 原料配比 (2)工艺步骤于50立升反应罐中加入14立升水，冷却至0℃，搅拌下加入1467g氨苄西林，于0℃缓慢滴加530ml三乙胺，继续搅拌半小时后反应液澄清，pH值为9.0。此时，将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中，反应温度仍控制在0℃，同时滴加10％NaHCO3水溶液，控制pH值在8.5。pH值仍控制在8.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯，控制温度0℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.9。加完后静置分层，分下水层，乙酸乙酯层留在罐中，水层再用3立升乙酸乙酯洗涤，洗后将水层弃之，合并乙酸乙酯层后，用10立升20％NaCl水液洗涤，洗后分层，将食盐水分出后处理，待下批套用，将70g活性炭加入到乙酸乙酯中，搅拌半小时，脱内毒素及杂质后，压滤，过0.22μm滤膜，进入结晶罐中，备用。将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中，开动搅拌，加入异辛酸钠636.2g。搅拌溶解后加入30g活性炭，搅拌半小时后，于20℃压滤，过滤膜进入结晶罐中，搅拌至结晶出现后，缓慢搅拌结晶2小时，出料甩滤干后，用5立升乙酸乙酯洗涤成品，甩干后再甩20分钟，出料。真空干燥3小时后出料，得白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿洛西林钠的制备方法，该方法包含下述步骤：（１）于０－４℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；（２）于０－４℃，向溶液中加入２－咪唑烷酮酰氯，同时滴加Ｎａ↓［２］ＣＯ↓［３］或ＮａＨＣＯ↓［３］的水溶液，控制ｐＨ值在７．５－８．５，进行缩合反应；（３）于０－５℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节ｐＨ值至１．７－１．９；（４）分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；（５）将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠；其中，上述２－咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为：１∶１．０～１．１５∶１．０５～１．１５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨立志，
申请(专利权)人：黄春荣，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]