缬沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及血管紧张素受体阻滞剂（ＡＲＢ；也称作血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或ＡＴ↓［１］受体拮抗剂）及其盐的制备方法、新中间体和方法步骤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及血管紧张素受体阻滞药(ARB；也称作血管紧张素II受体拮抗剂或AT1受体拮抗剂)及其盐的制备方法、新中间体和方法步骤。例如，ARB可以用于治疗高血压和相关疾病和病症。ARB类包括具有不同结构特征的化合物，实质上优选非肽类。例如，可提及选自以下的化合物缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP253310)、坎地沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP403159)、厄贝沙坦(参见EP454511)、奥美沙坦(olmesartan，参见EP503785)和他索沙坦(参见EP539086)或在每种情况下为其药物上可接受的盐。所有这些ARB均含有如下共同的结构单元 四唑环的形成是制备这些化合物的关键步骤。制备具有所述结构特征的ARB的方法包括通过以相应的氰基衍生物为原料、与HN3或其适合的碱金属盐如叠氮化钠或与有机锡叠氮化物如叠氮三丁基锡或与叠氮甲硅烷反应而形成所述四唑环。使用叠氮化物形成四唑环系要求具备复杂的系统以在高级制备方法过程中以安全的方式进行反应。因此，本专利技术的目的在于研发替代方法变体，该方法变体在制备相应的ARB的最终步骤中不使用叠氮化物。本专利技术的目的在于提供式(I)化合物的合成方法，该方法(1)无需使用叠氮化物的方法步骤；(2)获得高产率；(3)例如通过基本上避免有机锡化合物而将环境污染减小到最低限度；(4)因在制备式(I)化合物的反应系列中使用较少的反应步骤而在经济上具有吸引力；(5)得到对映体纯的目标产物和具有高度结晶性的产物。此外，由于四唑环系形成于反应系列的较早期阶段，(6)终产物(和后期的中间体)被痕量锡化合物污染的危险低得多。通常，使相应的氰基衍生物与有机锡化合物如叠氮三丁基锡反应形成四唑环。由于生态学的原因，需要特别谨慎地处理重金属锡且尤其是有机锡化合物。此外，(7)本专利技术的另一个目的在于提供可大规模进行且由此可用于相应制备方法的方法并且避免例如外消旋化和由此导致的对任何对映体的分离。已令人惊讶地发现本专利技术的方法满足了上述目的。本专利技术涉及式(I)化合物或其盐的制备方法 包括(a)在还原性胺化条件下使式(IIa)化合物或其盐 其中R1是氢或四唑保护基，与式(IIb)化合物或其盐反应， 其中R2表示氢或羧基保护基；和(b)将所得式(IIc)化合物或其盐， 用式(IId)化合物酰化， 其中R3是活化基团；和(c)如果R1和/或R2不为氢，则除去所得式(IIe)化合物或其盐上的一个或多个保护基； 和(d)分离所得式(I)化合物或其盐；且如果需要将所得式(I)的游离酸转化成其盐或将所得式(I)化合物的盐转化成式(I)的游离酸或将所得式(I)化合物的盐转化成不同的盐。在以上和以下方法变体中所述的反应例如在没有或通常在有适合溶剂或稀释剂或其混合物存在下进行，如果需要，该反应在冷却、室温或温热、例如在约-80℃至不超过反应介质沸点的温度范围内、优选约-10℃至约+200℃进行，且如果必要在密闭容器中、在压力下、在惰性气体气氛中和/或在无水条件下进行。其中R1和R2之一或两者均为氢的式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IIe)化合物可以与碱成盐，因为未被保护的四唑环和未被保护的羧基均具有酸性，而式(IIb)和(IIc)化合物也可以与酸成盐。相应的四唑保护基(R1)选自本领域公知的那些保护基。特别地，R1选自叔-C4-C7-烷基如叔丁基；被苯基单-、二或三取代的C1-C2-烷基如苄基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自叔-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基(CF3)；皮考啉基；胡椒基；异丙苯基；烯丙基；肉桂酰基；芴基；甲硅烷基，如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；C2-C8-烷酰基如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基，如C1-C7-烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；和烯丙氧基羰基。可提及的优选保护基的实例有叔丁基、苄基、对-甲氧基苄基、2-苯基-2-丙基、二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)甲基、三苯甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基(4-吡啶基)甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-四氢吡喃基、烯丙基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。相应的羧基保护基(R2)选自本领域中公知的那些保护基。特别地，R2选自C1-C7-烷基，如甲基、乙基或叔-C4-C7-烷基，尤其是叔丁基；被苯基单-、二或三取代的C1-C2-烷基，如苄基或二苯甲基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基；和苄氧基甲基。可提及的优选保护基的实例是苄基。活化基团R3例如是在肽类领域中使用的活化基团，如卤素如氯、氟或溴；C1-C7-烷硫基如甲硫基、乙硫基或叔丁硫基；吡啶硫基如2-吡啶硫基；咪唑基如1-咪唑基；苯并噻唑基-氧基如苯并噻唑基-2-氧基-；苯并三唑基-氧基如苯并三唑基-1-氧基-；C2-C8-烷酰氧基如丁酰氧基或新戊酰氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基。可提及的活化基团的实例有？？？。除非另有说明，上下文所用的通用术语具有如下含义C1-C7-烷基例如是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基残基。优选C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基或叔丁基。C1-C7-烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基残基。优选C1-C4-烷氧基。尤其优选甲氧基、乙氧基和叔-丁氧基。C2-C8烷酰氧基中的C2-C8-烷酰基特别是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5烷酰基。尤其优选乙酰基或新戊酰基。卤素特别是氯、氟或溴且在更广泛的意义上包括碘。优选氯。步骤(a)在反应步骤(a)中，还原性胺化在还原剂存在下进行。合适的还原剂是氢硼化物，其也可以是复合形式，或是在氢化催化剂存在下的氢或氢供体。此外，还原剂是合适的硒化物或硅烷。合适的氢硼化物或复合氢硼化物例如为碱金属氢硼化物如硼氢化钠或硼氢化锂；碱土金属氢硼化物如硼氢化钙；碱金属氰基氢硼化物如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂；碱金属三-(C1-C7-烷氧基)-氢硼化物如三甲氧基-乙氧基-硼氢化钠；四-C1-C7-烷基(氰基)氢硼化铵如四丁基氢硼化铵或四丁基氰基氢硼化铵。用于使用氢或氢供体的还原性胺化的适合催化剂例如为镍如阮内镍；和贵金属或其衍生物、例如氧化物，如钯、铂或氧化铂，如果需要，可以将它们施用在支持物上、例如施用在碳或碳酸钙上本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐的制备方法：＊＊＊（Ⅰ）手性包括：（ａ）在还原胺化条件下使式（Ⅱａ）化合物或其盐＊＊＊（Ⅱａ）其中Ｒ↓［１］是氢或四唑保护基，与式（Ⅱｂ）化合物或其盐反应， ＊＊＊（Ⅱｂ）手性其中Ｒ↓［２］表示氢或羧基保护基；和（ｂ）将所得式（Ⅱｃ）化合物或其盐＊＊＊（Ⅱｃ）手性用式（Ⅱｄ）化合物酰化，＊＊＊（Ⅱｄ）其中Ｒ↓［３］是活化基团；和 （ｃ）如果Ｒ↓［１］和／或Ｒ↓［２］不为氢，则除去所得式（Ⅱｅ）化合物或其盐上的保护基，＊＊＊（Ⅱｅ）手性和（ｄ）分离所得式（Ⅰ）化合物或其盐，并且如果需要将所得式（Ⅰ）的游离酸转化成其盐或将所得式（Ⅰ）化合物的 盐转化成式（Ⅰ）的游离酸或将所得式（Ⅰ）化合物的盐转化成不同的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D登尼迪斯舍尔，H希尔特，D内维尔，G塞德尔迈耶，A施奈德尔，N德里安，D考夫曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]