式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ独立地选自ＣＨ、ＣＲ↑［４］、Ｎ和Ｎ→Ｏ；条件是Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ中的至少一个且不超过两个是Ｎ或Ｎ→Ｏ； Ｒ↑［１］是式（ａ）基团： －（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－（Ｏ）↓［ｂ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－ （ａ） 其中在式（ａ）中的各个－ＣＨ↓［２］－基团和式Ⅰ中在哌啶氮原子和含Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ的环之间的－ＣＨ↓［２］－基任选被独立地选自Ｃ↓［１－２］烷基和氟的１或２个取代基取代；其中各个烷基任选被１至３个氟取代基取代； Ｒ↑［２］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［５］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－Ｒ↑［６］；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［３］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［７］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－Ｒ↑［８］；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［４］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＯＲ↑［３］和卤代；或两个相邻的Ｒ↑［４］基相连形成Ｃ↓［３－６］亚烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［２－４］亚烷基）－、－Ｏ－（Ｃ↓［１－４］亚烷基）－Ｏ－、－（Ｏ）Ｃ－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－；或当Ｚ是ＣＲ↑［４］时，－ＯＲ↑［３］和Ｒ↑［４］相连形成－Ｏ－（Ｃ↓［２－５］亚烷基）－或－Ｏ－（Ｃ↓［１－５］亚烷基）－Ｏ－；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］独立地选自Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［６－１０］芳基）、Ｃ↓［２－９］杂芳基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［２－９］杂芳基）和Ｃ↓［３－６］杂环基；其中环烷基任选被１至５个氟取代基取代；并且芳基、杂芳基和杂环基任选被１至３个取代基取代，所述取代基独立地选自Ｒ↑［ｋ］以及芳基和杂芳基任选进一步被苯基取代，其中苯基任选被独立选自Ｒ↑［ｋ］的１至３个取代基取代； 各Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］独立地选自－ＯＨ、－ＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［２－９］杂芳基和Ｃ↓［３－６］杂环基；其中环烷基任选被１至５个氟取代基取代；和芳基、杂芳基和杂环基任选被１至３个独立选自Ｒ↑［ｋ］的取代基取代； 各Ｒ↑［９］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［２－９］杂芳基；其中烷基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代；芳基和杂芳基任选被１至３个独立选自Ｒ↑［ｋ］的取代基取代； 各Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、氰基、卤代、－ＯＲ↑［ｆ］、－ＳＲ↑［ｆ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｆ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｆ］和－ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］；或两个相邻的Ｒ↑［ａ］基或两个相邻的Ｒ↑［ｂ］基相连形成Ｃ↓［３－６］亚烷基、－（Ｃ↓［２－４］亚烷基）－Ｏ－或－Ｏ－（Ｃ↓［１－４］亚烷基）－Ｏ－；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基和氟代；其中各烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［ｅ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［２－９］杂芳基、Ｃ↓［３－６］杂环基－、－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［ｉ］和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［ｊ］；或两个Ｒ↑［ｅ］基都与它们所连接的Ｎ原子一起形成Ｃ↓［３－６］杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代；和各芳基、杂芳基和杂环基任选被１至３个独立选自Ｒ↑［ｋ］的取代基取代； 各Ｒ↑［ｆ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基和Ｃ↓［３－６］环烷基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代； 各Ｒ↑［ｇ］和Ｒ↑［ｈ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基和Ｃ↓［３－６］环烷基；或Ｒ↑［ｇ］和Ｒ↑［ｈ］与它们所连接的Ｎ原子连接在一起形成Ｃ↓［３－６］杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被１至５个氟取代基取代，以及杂环基任选被１至３个独立选自Ｃ↓［１－４］烷基和氟的取代基取代； 各Ｒ↑［ｉ］独立地选自Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［２－９］杂芳基和Ｃ↓［３－６］杂环基；其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被１至３个独立选自Ｒ↑［ｋ］的取代基取代； 各Ｒ↑［ｊ］独立地选自Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［２－９］杂芳基、Ｃ↓［３－６］杂环基、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｏ（Ｃ↓［３－６］环烷基）、－Ｏ（Ｃ↓［６－１０］芳基）、－Ｏ（Ｃ↓［２－９］杂芳基）、－Ｓ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｃ↓［３－６］环烷基）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［３－６］环烷基）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［３－６］环烷基）、－Ｓ（Ｃ↓［６－１０］芳基）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［６－１０］芳基）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［６－１０］芳基）、－Ｓ（Ｃ↓［２－９］杂芳基）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［２－９］杂芳基）和－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［２－９］杂芳基）；其中各烷基任选被１至５个氟取代基取代；和各芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被１至３个独立选自Ｒ↑［ｋ］的取代基取代； 各Ｒ↑［ｋ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、氰基、卤代、－ＯＲ↑［ｆ］、－ＳＲ↑［ｆ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｆ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｆ］和－ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］；或两个相邻的Ｒ↑［ｋ］基相连形成Ｃ↓［３－６］亚烷基、－（Ｃ↓［２－４］亚烷基）－Ｏ－或－Ｏ－（Ｃ↓［１－４］亚烷基）－Ｏ－；其中各烷基、亚烷基、烯基和炔基任选被１至５个氟取代基取代； ａ是２至７的整数； ｂ是０或１； ｃ是２至７的整数；条件是ａ＋ｂ＋ｃ等于７、８或９； ｍ是０至３的整数； ｎ是０至３的整数； ｐ是１或２； ｑ是０至４的整数； ｒ是０至４的整数； ｘ是２至４的整数； ｙ是２至４的整数； 或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)-哌啶和相关化合物，其用作毒蕈碱性受体拮抗剂。本专利技术还涉及含有这类化合物的药物组合物；使用这类化合物治疗通过毒蕈碱性受体介导的医学状况的方法；和制备这类化合物的方法和中间体。技术现状毒蕈碱性受体族包括五种已知的受体亚型，即，M1、M2、M3、M4和M5受体，各种受体亚型具有不同的分布和功能。例如，平滑肌组织通常表达M2和M3两种受体亚型，并且这些受体起介导这些组织收缩的作用。因此，已知起毒蕈碱性受体拮抗剂作用的化合物适用于治疗各种与非正常平滑肌功能有关的各种医学状况，诸如活动过度的膀胱(OAB)、过敏性肠综合征(IBS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。这些平滑肌功能紊乱在人群中是非常普遍的，导致了巨大的经济代价。例如，仅仅美国，估计有3千万人(主要是妇女和老年人)遭受活动过度的膀胱的困扰，每年花费约一百亿美元治疗这种状况。更重要的是，受这些紊乱影响的患者的生活质量和自尊常常显著地受到损害。直到最近，起毒蕈碱性受体拮抗剂作用的大多数化合物对于各种毒蕈碱性受体亚型相对地是非选择性的。因此，这类化合物常常产生使人不愉快的副作用，例如口干、便秘、视力模糊或认知副作用。这些副作用中最常见的是口干，这是由于抑制了唾液腺中的M3受体导致的。这种口干副作用常常是非常严重的，以至于约80-85％因活动过度的膀胱而被治疗的患者在6个月内中止了他们的药物治疗，从而，他们的状况不再进行治疗。因此，存在新的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。特别是，存在相对于M3受体选择性地抑制M2受体新的毒蕈碱性受体拮抗剂。预计这类化合物对于治疗由M2和M3受体亚型介导的平滑肌紊乱，诸如活动过度的膀胱特别有效，同时降低或消除了主要由M3受体亚型介导的口干、便秘和视力模糊副作用。专利技术概述本专利技术提供新的取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物，其用作毒蕈碱性受体拮抗剂。除了其它特性之外，发现本专利技术的化合物是M2受体活性的强抑制剂。另外，发现本专利技术的化合物具有相对于M3受体亚型令人惊奇的和意料之外的对M2受体亚型的选择性。因此，在其组合物方面的一个方面，本专利技术提供了一种式I化合物 其中W、X、Y和Z独立地选自CH、CR4、N和N→O；条件是W、X、Y和Z中的至少一个且不超过两个是N或N→O；R1是式(a)基团-(CH2)a-(O)b-(CH2)c-(a)其中在式(a)中的各个-CH2-基团和式I中在哌啶氮原子和含W、X、Y和Z的环之间的-CH2-基任选被1或2个独立选自C1-2烷基和氟的取代基取代；其中各个烷基任选被1至3个氟取代基取代；R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-R5和-(CH2)x-R6；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R3独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-R7和-(CH2)y-R8；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-OR3和卤素；或两个相邻的R4基相连形成C3-6亚烷基、-O-(C2-4亚烷基)-、-O-(C1-4亚烷基)-O-、-(O)C-CH＝CH-或-CH＝CH-C(O)-；或当Z是CR4时，-OR3和R4相连形成-O-(C2-5亚烷基)-或-O-(C1-5亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R5和R7独立地选自C3-5环烷基、C6-10芳基、-C(O)(C6-10芳基)、C2-9杂芳基、-C(O)(C2-9杂芳基)和C3-6杂环基；其中环烷基任选被1至5个氟取代基取代；并且芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rk以及芳基和杂芳基任选进-步被苯基取代，其中苯基任选被独立选自Rk的1至3个取代基取代；各R6和R8独立地选自-OH、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R9、C3-5环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基；其中环烷基任选被1至5个氟取代基取代；和芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自Rk的取代基取代；各R9独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中烷基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；芳基和杂芳基任选被1至3个独立选自Rk的取代基取代；各Ra和Rb独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、卤、-ORf、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf和-NRgRh；或两个相邻的Ra基或两个相邻的Rb基相连形成C3-6亚烷基、-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各Rc和Rd独立地选自C1-4烷基和氟；其中各烷基任选被1至5个氟取代基取代；各Re独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6杂环基、-CH2-Ri和-CH2CH2-Rj；或两个Re与它们所连接的N原子一起形成C3-6杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；和各芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自Rk的取代基取代；各Rf独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基；或Rg和Rh与它们所连接的N原子一起形成C3-6杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代，杂环基任选被1至3个独立选自C1-4烷基和氟的取代基取代；各Ri独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基；其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自Rk的取代基取代；各Rj独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6杂环基、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(C6-10芳基)、-O(C2-9杂芳基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(C3-6环烷基)、-S(O)(C3-6环烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-S(C6-10芳基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(C2-9杂芳基)、-S(O)(C2-9杂芳基)和-S(O)2(C2-9杂芳基)；其中各烷基任选被1至5个氟取代基取代；和各芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自Rk的取代基取代；各Rk独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、卤、-ORf、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf和-NRgRh；或两个相邻的Rk基相连形成C3-6亚烷基、-(C2-4亚烷基)-O-或-O-(C1-4亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基和炔基任选被1至5个氟取代基取代；a是2至7的整数；b是0或1；c是2至7的整数；条本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·马曼，R·威尔逊，陈燕，S·邓纳姆，A·休斯，C·赫斯费尔德，季玉华，李莉，T·米施基，I·斯特加德斯，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：
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