用于治疗糖尿病的苯胺基吡唑衍生物制造技术

技术编号：1515047 阅读：199 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［１］为Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、任选地被卤素取代的苯基及［三（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］甲硅烷基的一个取代基取代，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）链烯基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、ＣＦ↓［３］和卤素的多至两个取代基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，或苯基，该基团任选地被选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代；　　Ｒ↑［２］为Ｈ，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和卤素的多至两个取代基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，吡啶基，该基团任选被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、卤素和任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的多至两个取代基取代，嘧啶基，苯基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，羟基，ＮＲ↑［８］Ｒ ↑［８］，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，卤素，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）酰基，和苯甲酰基的多至四个取代基取代该基团，或四氢萘基、２，３－二氢化茚基、苯并间二氧杂环戊烯基或苯并二噁烷基，各自可任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、卤素和任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的多至两个取代基取代，或当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基时，它们可和与其相连的Ｃ原子一起形成５－或６－元碳环，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可和与其相连的Ｃ原子一起形成６－元含Ｎ原子且在Ｎ上任选地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基取代的杂环；Ｒ↑［３］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，苄基，该基团在其芳基上任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，和ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基的多至四个取代基取代，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，或苯基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，和ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基的多至四个取代基取代；Ｒ↑［４］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，卤素，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，嘧啶基　　吡啶基，咪唑基，或苯基，该基团任选地被选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代；ｎ＝０、１、２或３；Ｘ为ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、ＣＯＮＲ ↑［５］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［７］或任选地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的氧杂重氮基；Ｒ↑［５］为Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团被ＯＲ↑［６］取代，　　苄基，该基团在其芳环上任选地被选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代，苯基，该基团任选地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，和（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代，吡啶基，该基团任选地被选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，　　（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代，＊＊＊ＳＯ↓［２］－苯基，所述苯基任选地被选自卤素，（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，ＮＲ↑［８］Ｒ↑［８］，氰基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代；Ｒ↑［６］为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］和与其相连的Ｎ原子一起形成哌啶、吗啉、硫代吗啉或哌嗪环，所述哌嗪任选地在其Ｎ原子上被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基取代；Ｒ↑［７］为Ｈ或甲基；Ｒ↑［８］为Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，苄基，该基团在其芳环上任选地被选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）卤代烷氧基，氰基，和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基的多至四个取代基取代，或苯基，该基团任选地被选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，该基团任选地被一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯胺基吡唑化合物、药物组合物，以及用于治疗糖尿病及相关疾病的方法。
技术介绍
糖尿病的特征在于，在糖尿病患者中，通过血糖水平升高，使得其中出现葡萄糖代谢能力削弱。依据缺陷不同，糖尿病被分成两种主要类型。当患者在其胰腺配体中缺乏产生胰岛素的β-细胞时，就会出现I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。当患者出现削弱β-细胞功能且胰岛素作用发生变化时，就会发生II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。目前治疗I型糖尿病患者的方法就是注射胰岛素，而大多数II型糖尿病患者都是利用能够刺激β-细胞功能的试剂或利用能够增强患者对胰岛素组织敏感性的试剂进行治疗。当今用于治疗II型糖尿病的药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素敏感剂、胰岛素促分泌素和甲福明二甲双胍。随着时间的流逝，几乎有一半的II型糖尿病患者都会失去对这些试剂的响应。在饮食、锻炼及口服药物适当控制血糖失败后，人们建立了胰岛素治疗方法。胰岛素治疗方法的缺陷在于进行药物注射、存在着潜在的低血糖症及体重再次增加。由于目前的治疗方法存在着问题，人们需要新的治疗II型糖尿病的方法。特别地，新的治疗方法需要保持正常的(葡萄糖依赖的)胰岛素分泌。这类新药物必须具有如下特征促进胰岛素分泌的葡萄糖依赖性(即，化合物只有在出现葡萄糖水平升高时才刺激胰岛素分泌)；低的首次和二次失败率；以及保存胰岛功能。INS-1细胞是胰岛β-细胞胰岛素分泌的模型。当在存在β-巯基乙醇中保持时，这些细胞会就地保留许多胰岛β-细胞的特征。细胞可根据EC50为6mM葡萄糖的生理学相关的葡萄糖浓度分泌胰岛素(Hohmeier，...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·拉多尔夫，L·D·坎丁，S·芒努松，W·布洛克，A·M·布利安，L·陈，C·Y·窗，S·梁，D·马朱姆达，H·奥古图，A·奥拉格，N·齐，P·L·维肯斯，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：

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