新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有如结构的新型新藤黄酸衍生物及其用途，式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ经药理筛选，该新藤黄酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性，本发明专利技术还提供了该衍生物的制备方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及提高抗肿瘤活性的新型新藤黄酸衍生物及其作为抗肿瘤疾病药物的应用。本专利技术还涉及该新藤黄酸衍生物的制备方法。
技术介绍
藤黄为藤黄科植物藤黄树(Garcinia banburyi)的树干被割伤后流出的胶状树脂。主产束埔寨、泰国和越南，我国广东省和海南省有栽培。藤黄为树脂70％-80％，树胶15％-25％等的混和物。其中含藤黄酸(Gambogic acid)22.75％-36.59％，新藤黄酸(neoGambogicacid)、别藤黄酸(alloGambogic acid)等成分(中国野生植物资源..22(1)1，2003)。中医将藤黄用于攻毒，消肿，祛腐敛疮，止血，杀虫。主治痈疽肿毒，溃疡，湿疮，肿瘤，顽癣，跌打损伤，创伤出血及烫伤。国外用作利尿剂，治疗水肿和脑出血时降血压等，收载于美国药典第十版。近20年来，国内外特别是我国学者对藤黄及其活性成分藤黄酸等做了大量的研究工作，发现藤黄及藤黄酸等用于治疗肿瘤疗效显著，毒副作用小，活性成分性质稳定，已引起泛注意。近年有报道藤黄制成注射液后，临床治疗恶性肿瘤有一定疗效(天津医药肿瘤学附刊8230，1981；Tetrahdron 211453，1965；江西医学院学报21，1980)。1984年、1986年丘相寰等研究了藤黄酸对Hela细胞以及小鼠腹水型肝癌细胞周期移行的影响，结果表明1.8μg/ml，3μg/ml剂量的藤黄到对Hela细胞生长有明显的抑制作用。董成等以5μg/ml的藤黄酸作用24hr即可有效的杀伤肝癌细胞，其抗癌作用与药物浓度及作用时间呈正相关(中国肿瘤临床，21464，1994)。1991年曲宝玺等通过实验表明新藤黄酸具有抗癌谱广而毒性较低的特点。与藤黄酸相比，新藤黄酸对小鼠白血病L1210的抑制作用优于藤黄酸，最高生存期延长率可达292％，而藤黄酸最高只达到119％。在用显微分光光度法研究新藤黄酸对L1210白血病细胞周期的影响，结果表明新藤黄酸(静脉滴注，10mg/kg)可使S期细胞减少，G1期细胞增多，在较低通道处出现新的细胞峰，由此说明了新藤黄酸可抑制G1-S期细胞的进行；另外新藤黄酸(10m/kg)对L1210细胞的RNA含量亦有明显减低作用。(药学学报19(8)636，1984；中国肿瘤临床，18(1)50，1991)。另外作为一种常见中药藤黄的有效成分，新藤黄酸在自然界还有着丰富的来源，这些因素使得新藤黄酸在抗肿瘤治疗方面的应用有着极大的前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计与合成新型的具有良好抗肿瘤活性的新藤黄酸衍生物，从而为寻找抗肿瘤药物研究的先导化合物或抗肿瘤药物开辟途径。本专利技术的另一目的在于提供制备该类衍生物的方法。新藤黄酸的结构如下 本专利技术所述新藤黄酸衍生物的具体结构可由下列结构式I或II或III来表示 其中R3为氢；C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基其中优选甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、苯酰基、苄酰基、苯乙酰基；R2为下列任意一种取代基(a)氢；(b)直链或支链的C1-C10的烷基，优选C1-C6的烷基，优选的C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基；(c)C3-C8环烷基，其中优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；(d)芳香基或C1-C10烷基取代芳香基，其中优选苄基、苯乙基；(e)芳杂基，其中优选呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基；(f)C1-C10烷基取代酰基或芳香基取代酰基其中优选甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、苯酰基、苄酰基、苯乙酰基； 代表一个双键或单键，X2为氧，此时C12与X2之间形成双键或X2为羟基，此时C12与X2之间形成单键；R13为下列任意一种取代基(a)直链或支链的C1-C10的烷基，优选C1-C6的烷基，其中优选的C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基；(b)C3-C8环烷基，其中优选环己基、环戊基；(c)直链或支链的C2-C10的链烯基或C3-C10的环烯基，其中优选乙烯基、丁烯基、己烯基、环己烯基、环戊烯基；(d)苯基或C1-C10烷基取代苯基其中优选苯基、苄基、苯乙基、苯丙基；(e)C2-C6的链炔基，其中优选丁炔基、己炔基；(f)含仲胺基的亲核试剂包括直链或支链烷胺基、直链或支链烯胺基、芳香或芳香烷胺基、链炔胺基与α、β-不饱和酮加成得到的胺，其中优选的仲胺类亲核试剂包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基；R1为下列任意一种取代基(1) 其中R4为下列基团中的任意一个(a)氢；(b)直链或支链的C1-C10的烷基或取代烷基，其中烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基，取代烷基中的取代基任意选自下列基团中的1至3个氧基、卤素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基；(c)C3-C8的环烷基，其中优选环己基、环戊基、环丙基；(d)由1、2或3个杂原子取代的C1-C10的烷基，优选的杂烷基包括-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2OCH2CH2NCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2C(CH3)CH2N(CH3)、-CH2(N-乙基四氢吡咯)、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基；(e)芳香烷基包括被芳香基取代的C1-C10烷基以及被取代芳香基取代的C1-C10烷基，其中被芳香基取代的烷基中优选苄基、苯乙基、苯丙基，取代芳香基中的取代基任意选自下列基团中的1至3个酰基、-OCH2O-、卤素、卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基；(f)芳杂烷基包括被芳杂基取代的C1-C10烷基以及被取代芳杂基取代的C1-C10烷基，其中芳杂基任意选自下列基团中的一个噻吩基、呋喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基。取代芳杂基中的取代基任意选自下列基团中的一个芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基。(g)直链或支链的C2-C10的链烯基或取代烯基，其中链烯基优选乙烯基、丁烯基、己烯基，取代烯基中的取代基任意选自下列基团中的1至3个氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基；(h)C4-C10的环烯基，其中优选环己烯基、环戊烯基；(i)C4-C10的链炔基或取代炔基，其中链炔基优选丁炔基、己炔基，取代炔基中的取代基任意选自下列基团中的1至3个氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-C10杂烷基；(2) 其中R6、R5独立取自下列任意一种取代基(a)氢；(b)直链或支链的C1-C10的烷基或取代烷基，其中烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、辛基，取代烷基中的取代基任意选自下列基团中的1至3个羟基、氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列结构式Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ表示的新藤黄酸衍生物：＊＊＊其中Ｒ↑［３］为氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基取代酰基或芳香基取代酰基；Ｒ↑［２］为下列任意一种取代基：氢；直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基；Ｃ↓［３］－ Ｃ↓［８］的环烷基；芳香基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基取代芳香基；芳杂基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基取代酰基或芳香基取代酰基；Ｘ↑［２］为氧，此时Ｃ１２与Ｘ↑［２］之间形成双键或Ｘ↑［２］为羟基，此时Ｃ１２与Ｘ↑［２］之间形成单 键；Ｒ↑［１３］为下列任意一种取代基：直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］的环烷基；直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］的链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］的环烯基；苯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基取代 苯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的链炔基；含仲胺基的亲核试剂包括直链或支链烷胺基、直链或支链烯胺基、芳香或芳香烷胺基、链炔胺基与α、β－不饱和酮加成得到的胺；Ｒ↑［１］为下列任意一种取代基：（１）＊＊＊其中Ｒ↑［４］ 为下列基团中的任意一个：氢；直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基或含有包括氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、烷酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧酰基、芳香氧基在内的任意１至３个取代基的烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］的环烷基；由１、２或３个杂原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基；芳香烷基，包括被芳香基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基以及被含有包括酰基、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－、卤素、卤代烷基、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、羟基、酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基在内的任意１至３个取代基的芳香基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；芳杂烷基：包括被芳杂基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基以及被含有包括芳杂基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］胺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧酰基、芳香氧基...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，周云隆，蒋华良，丁健，罗小民，陈奕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]