将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的单反应器法制造技术

本发明专利技术涉及一种由青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法，该方法包括在室温下将青蒿素还原，然后再将还原产物酯化。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯(artesunic acid)的单反应器法。青蒿琥珀酸酯是二氢青蒿素的10α-琥珀酸半酯。青蒿琥珀酸酯和青蒿琥珀酸酯盐(artesunate)分别是二氢青蒿素琥珀酸半酯及其钠盐的俗称。
技术介绍
疟疾是由原生寄生虫特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染所致。目前市场上用于预防和治疗疟疾的药物的范围很有限，而且存在耐药性的问题。青蒿素及其衍生物蒿甲醚和蒿乙醚(油溶性)以及artelinate和青蒿琥珀酸酯盐(水溶性)是一类从青蒿(Artemisia annua)衍生而来的抗疟化合物，目前它们的活性已经得到证明而极具发展前景，并且已经用于非并发性的/严重并发性的/脑型及对多种药物产生耐药性的疟疾的治疗。出版物中所公开的这类化合物的化学性质和抗原虫作用列于所引用的文献。非水溶性的青蒿琥珀酸酯通常是以片剂的形式口服给药或以栓剂的形式直肠给药，而水溶性的青蒿琥珀酸酯盐则是通过静脉注射给药。青蒿琥珀酸酯和二氢青蒿素的其他许多C10酯、C10醚类衍生物是由中国的科学家在1979年底到1980年初首次制备得到的。Shaofeng等人(HLabeling of QHS Derivatives，Bull.Chin.Materia Medica 6(4)，25-27，(1981))和Li等人(Synthesis of Ethers.Carboxylic esters and carbonates ofDihydroartemisinin，Acta Pharm.Sin 16(6)，429-39，1981)描述了在吡啶中用琥珀酸酐将二氢青蒿素酰化以制备青蒿琥珀酸酯的方法。上述文献描述了一种制备多种二氢青蒿素C10酯的通用方法，并且提供了一种通过在30℃将二氢青蒿素和琥珀酸酐在吡啶中加热24小时从而以60％的收率制得青蒿琥珀酸酯的制备方法。Ying等人(Synthesis of some carboxylic esters and carbonates ofDihydroartemisinin by using 4-(N，N-Dimethylamino)pyridine as an activeacylation catalyst；用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶作为活性酰化催化剂合成一些二氢青蒿素的羧酸酯和碳酸酯；Acta Chim Sinica 40(6)，557-561，1982)提出了一种二氢青蒿素酰化的改进方法。所述文献以二氢青蒿素-10-戊酸酯的制备为例详细阐述了上述方法。在该方法中，将二氢青蒿素溶解于1，2-二氯乙烷中，并用戊酸酐、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和三乙胺对其进行处理，将所得混合物在室温下搅拌直至二氢青蒿素全部消耗完毕。然后将反应混合物用稀盐酸酸化，并分离出水相。将有机相洗涤和干燥后，蒸除溶剂而得到油性残余物，通过硅胶色谱法纯化该油性残余物，该硅胶色谱法采用60℃～80℃沸程的石油醚/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂。采用这种用琥珀酸酐和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶由二氢青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的方法时，在5小时内的收率为65％。授予Ognyanov等人的美国专利第5,654,446号(授权日为1997年8月5日，题为“Process for preparation of Dihydroartemisinin Hemisuccinate(artesunic acid)(二氢青蒿素琥珀酸半酯(青蒿琥珀酸酯)的制备方法)”教导了以下制备C10α-青蒿琥珀酸酯的方法在三烷基胺及其混合物的存在下，在20℃～60℃在低沸点、中性、水溶性的惰性有机溶剂或者混合溶剂中，用琥珀酸酐将二氢青蒿素酰化0.5小时，然后在pH为5～8的范围内经直接分离以91.8％～97.2％的收率得到青蒿琥珀酸酯。上述各种方法与本专利技术相比存在成本效率低和所需时间长等一些缺点，而且应当注意的是，所有上述方法将青蒿素转化为二氢青蒿素-10-酯都需要进行两个单独的步骤，即(a)在第一个反应器中将青蒿素还原为二氢青蒿素，随后进行二氢青蒿素的分离；(b)在第二个反应器中将二氢青蒿素酯化为不同类型的酯。而且，根据健康标准，在上述方法中所用的溶剂吡啶、1，2-二氯乙烷和催化剂4-(N，N-二甲基氨基)吡啶是不可接受的。因此，需要提供一种单步法来克服上述缺点。本专利技术是在室温下直接使用青蒿素(而不是上述引用文献中的二氢青蒿素)的单反应器转化法，采用所述方法可以克服现有方法的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的单反应器法。本专利技术的另一目的在于提供一种在单个反应器中将青蒿素还原并酯化以得到青蒿琥珀酸酯的方法。本专利技术的又一目的在于提供一种在室温下将青蒿素转变为青蒿琥珀酸酯的方法。因此，本专利技术提供了一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法，该方法包括在室温下将青蒿素还原，随后将所得还原产物酯化。具体实施例方式本专利技术提供了一种由青蒿素制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法，所述方法包括如下步骤(a)在20℃～35℃的温度范围内，将青蒿素溶于溶剂中以得到溶液，向该溶液中加入催化剂；(b)将还原剂加入到步骤(a)所述的溶液中，在20℃～35℃的温度范围内将该混合物搅拌约0.5小时～4小时，以得到还原产物二氢青蒿素；(c)在20℃～35℃的温度范围内，将琥珀酸酐和碱加入到步骤(b)所述的混合物中；(d)在20℃～35℃的温度范围内，将步骤(c)所得的混合物搅拌1小时～3小时；(e)将冷水加入到步骤(d)所述混合物中，并将该溶液的pH值调节到5～7，再用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取pH值为5～7的所述溶液，分离出有机层；(f)用水洗涤步骤(e)所述的有机层，用无水硫酸钠干燥经洗涤的有机层，过滤，蒸发所述有机层以得到残余物；和(g)用硅胶柱色谱对步骤(f)所述的残余物进行纯化，以得到纯的青蒿琥珀酸酯。本专利技术的一个实施方案中，所述的两步反应即青蒿素还原为二氢青蒿素和二氢青蒿素的酯化是在同一个反应器中进行的，因此可以避免中间产物二氢青蒿素的分离工序。本专利技术的另一实施方案中，步骤(a)所用的溶剂选自1，4-二氧六环或四氢呋喃。本专利技术的另一实施方案中，步骤(a)所用的催化剂选自多羟基化合物或阳离子交换树脂。本专利技术的另一实施方案中，所用的多羟基化合物是葡萄糖。本专利技术的另一实施方案中，所述的青蒿素和催化剂的重量比在1∶2至1∶5的范围内。本专利技术的另一实施方案中，步骤(b)所用的还原剂选自硼氢化钠；氢化铝锂；氢化三叔丁氧基铝锂；氢化三甲氧基铝锂；硼氢化三甲氧基钠；氢化二甲氧基乙氧基铝钠(sodium bis-2-methoxy，ethoxy aluminium)；或者为锂或钠在醇或液氨中的混合物。本专利技术的另一实施方案中，所用的还原剂是硼氢化钠。本专利技术的另一实施方案中，所述的青蒿素和硼氢化钠的重量比在1∶0.5至1∶5.0的范围内。本专利技术的另一实施方案中，步骤(c)所用的琥珀酸酐是酯化剂。本专利技术的另一实施方案中，所述的青蒿素和琥珀酸酐的重量比在1∶0.3至1∶0.7的范围内。本专利技术的另一实施方案中，所述的青蒿素和琥珀酸酐的重量比为1∶0.5。本专利技术的另一实施方案中，步骤(c)所用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由青蒿素来制备青蒿琥珀酸酯的单反应器法，所述方法包括如下步骤：（ａ）在２０℃～３５℃的温度范围内，将青蒿素溶于溶剂中以得到溶液，向该溶液中加入催化剂；（ｂ）将还原剂加入到步骤（ａ）所述的溶液中，在２０℃～３５℃的温度范围 内将该混合物搅拌约０．５小时～４小时，以得到还原产物二氢青蒿素；（ｃ）在２０℃～３５℃的温度范围内，将琥珀酸酐和碱加入到步骤（ｂ）所述的混合物中；（ｄ）在２０℃～３５℃的温度范围内，将步骤（ｃ）所得的混合物搅拌１小时～３小时 ；（ｅ）将冷水加入到步骤（ｄ）所述的混合物中，并将该溶液的ｐＨ值调节到５～７，再用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取ｐＨ值为５～７的所述溶液，分离出有机层；（ｆ）用水洗涤步骤（ｅ）所述的有机层，用无水硫酸钠干燥经洗涤的有机层，过滤 ，蒸发所述有机层以得到残余物；和（ｇ）用硅胶柱色谱对步骤（ｆ）所述的残余物进行纯化，以得到纯的青蒿琥珀酸酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德拉辛格巴库尼，阿图尔普拉卡什考霍尔，塔伦辛格，苏曼普里特辛格哈努扎，
申请(专利权)人：科学和工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]