稳定的口服固体药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的制剂。在该制剂中，拉莫司琼或其盐特别是其含量很低时，在温度／湿度条件下是稳定的。该制剂是用于口服的稳定的固体药物组合物，它含有拉莫司琼或其药学上可接受的盐，其特征在于，它还含有一种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧酸化合物或其酯和羧酸化的聚合物材料的物质。本发明专利技术也提供了稳定药物组合物的方法；腹泻为主的刺激性肠道综合症的治疗剂，它含有０．００２－０．０２ｍｇ的盐酸拉莫司琼作为每日剂量或等摩尔量的拉莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及拉莫司琼(ramosetron)或其药学上可接受的盐的稳定的口服固体药物组合物，其特征在于它含有具有羰基基团的特定化合物。本专利技术也涉及拉莫司琼或其药学上可接受的盐的口服固体药物组合物的稳定化方法，其特征在于使具有羰基基团的特定化合物进行配方。本专利技术也涉及以腹泻为主的刺激性肠道综合症的新颖的治疗方法。
技术介绍
拉莫司琼的化学名为(-)-(R)-5-〔(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基〕-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。业已报道了包括拉莫司琼和其药学上可接受的盐的一系列四氢苯并咪唑衍生物作为有用的药物化合物，对5-羟色胺(5-HT3)受体具有优良的拮抗活性，并可抑制由服用抗癌药引起的消化道疾病，如恶心和呕吐(参见专利文件1)，特别是，拉莫司琼的氢氯化物业已市场化(下面该市场化的药物化合物被成为“盐酸拉莫司琼”)。业已知道，盐酸拉莫司琼在成人以每天0.1mg口服一次能显示出优良的药理作用，其商品名为“Nasea OD片0.1mg”(山之内制药株式会社出品)。鉴于5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂刺激5-羟色胺受体并能增加乙酰胆碱的释放的事实，人们期望它们能用作刺激性肠道综合症(IBS)的治疗剂。但是，一些5-羟色胺受体拮抗剂临床上被证实对刺激性肠道综合症的病人有治疗作用，关于盐酸拉莫司琼，其效用迄今为止没有被报道过。本专利技术者得到这样的思想用于治疗刺激性肠道综合症的盐酸拉莫司琼的有效量可能比目前用来抑制由抗癌药引起的消化道疾病的0.1mg给药量低得多。但是，一般来说，在对药物化合物进行制剂制剂时，含量越低，药物化合物越可能与药物添加剂产生相互作用，因此，人们担心会降低药物化合物的稳定性。盐酸拉莫司琼的0.1mg片剂作为一种产品，它采用加入了干燥剂的包装。因此，该产品是一个药学上稳定的制剂，在市场上作为商品没有问题。但是，若它是低含量的制剂，只用干燥剂其稳定化效果就不够充足了。〔专利文件1〕欧洲专利381，422。
技术实现思路
结果，需要提供在温度/湿度条件下拉莫司琼或其药学上可接受的盐，特别是在其含量很低的情况下的稳定化的制剂。虽然包括目前市售的盐酸拉莫司琼的拉莫司琼和其药学上可接受的盐的普通制剂在光刺激下会稍微形成分解产物，但是它们在温度/湿度贮存条件下是稳定的。本专利技术者对制剂的最优化作了研究，希望对适应的疾病，如刺激性肠道综合症在低剂量有效，且已知的是，在高温和高湿度条件下贮存时，拉莫司琼或其药学上可接受的盐的量会降低，且可能是分解了。这样，为了开发即使在低含量下也稳定的拉莫司琼或其药学上可接受的盐的制剂，本专利技术者作了广泛深入的研究。结果发现抗坏血酸对温度/湿度有明显的稳定化作用。本专利技术者进一步研究了没食子酸丙酯的稳定化作用，结果出乎意料地发现，与烯醇酸，如抗坏血酸和异抗坏血酸在温度/湿度下具有优秀的稳定化作用相比，没食子酸丙酯具有更明显的稳定化作用。本专利技术者作了进一步广泛深入的研究，结果出乎意料地发现，羟基羧酸或其酯，如柠檬酸(水合物)，柠檬酸(酐)，酒石酸和羧甲基纤维素，脂族羧酸或其酯，酸性氨基酸和含羧基的高分子物质，如羧甲基纤维素与芳族羧酸或其酯，如上述的没食子酸丙酯相比，其对温度/湿度具有极度优秀的稳定化作用。此外，本专利技术也特别发现，当选自黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁和氧化钛的着色剂加入拉莫司琼或其药学上可接受的盐时，会极为明显地提高其光稳定化作用。具体来说，本专利技术基于上述发现，它提供了1.一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的稳定的口服固体药物组合物，其特征在于，它含有一种或两种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羧基的高分子材料的物质；2.一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的稳定的口服药物固体组合物，其特征在于，它含有一种或两种或多种选自羟基羧酸或其酯、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羧基的高分子材料的物质；3.一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的稳定的口服固体药物组合物，其特征在于，它含有一种或两种或多种选自羟基羧酸或其酯和含羧基的高分子材料的物质；4.如上述第1点所述的药物组合物，其中脂族羧酸或其酯是一种或两种或多种选自马来酸、丙二酸、琥珀酸和富马酸的物质；5.如上述第1点所述的药物组合物，其中羟基羧酸或其酯是一种或两种或多种选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸的物质；6.如上述第1点所述的药物组合物，其中羟基羧酸或其酯是一种或两种或多种选自酒石酸和柠檬酸的物质；7.如上述第1点所述的药物组合物，其中酸性氨基酸是天门冬氨酸或谷氨酸；8.如上述第1点所述的药物组合物，其中烯醇酸是抗坏血酸或异抗坏血酸；9.如上述第1点所述的药物组合物，其中芳族羧酸化合物或其酯是邻苯二甲酸或没食子酸丙酯；10.如上述第1点所述的药物组合物，其中含羧基的高分子材料是羧甲基纤维素或藻酸；11.如上述第1-10点的任一点所述的药物组合物，其中一种或两种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羧基的高分子材料的配料量占制剂重量的0.01-90％重量；12.如上述第1-11点的任一点所述的药物组合物，其中拉莫司琼或其药学上可接受的盐的配料量占制剂重量的0.0001-0.5％重量；13.如上述第12点所述的药物组合物，其中拉莫司琼或其药学上可接受的盐的配料量占制剂重量的0.0005-0.05％重量；14.如上述第1-13点的任一点所述的药物组合物，它进一步含有光稳定剂；15.如上述第14点所述的药物组合物，其中光稳定剂是一种或两种或多种选自黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁和氧化钛的物质；16.一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的口服固体药物组合物的稳定化方法，其特征在于使一种或两种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羰基的高分子材料的物质进行混合 17.如上述第16点所述的稳定化方法，其中脂族羧酸或其酯是一种或两种或多种选自马来酸、丙二酸、琥珀酸和富马酸的物质；18.如上述第16点所述的稳定化方法，其中羟基羧酸或其酯是一种或两种或多种选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸的物质；19.如上述第16点所述的稳定化方法，其中酸性氨基酸是天门冬氨酸或谷氨酸；20.如上述第16点所述的稳定化方法，其中烯醇酸是抗坏血酸或异抗坏血酸；21.如上述第16点所述的稳定化方法，其中芳族羧基化合物或其酯是邻苯二甲酸或没食子酸丙酯；22.如上述第16点所述的稳定化方法，其中含羧基的高分子材料是羧甲基纤维素或藻酸；23.如上述第16-22点的任一点所述的稳定化方法，其中一种或两种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羧基的高分子材料的配料量占制剂重量的0.01-90％重量；24.如上述第16-23点的任一点所述的稳定化方法，其中拉莫司琼或其药学上可接受的盐的配料量占制剂重量的0.0001-0.5％重量；25.如上述第24点所述的稳定化方法，其中拉莫司琼或其药学上可接受的盐的配料量占制剂重量的0.0005-0.05％重量；26.如上述第16-25点的任一点所述的稳定化方法，它进一步含有光稳定剂；27.如上述第26点所述的稳定化方法，其中光稳定剂是一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拉莫司琼或其药学上可接受的盐的稳定的口服固体药物组合物，其特征在于，它含有一种或两种或多种选自脂族羧酸或其酯、羟基羧酸或其酯、酸性氨基酸、烯醇酸、芳族羧基化合物或其酯和含羧基的高分子材料的物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉原昭夫，正木胜广，保地毅彦，西田明登，丹羽章，热田丰，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]